尼麦角林的临床研究进展及应用

刘 玲 熊 念 王 涛

尼麦角林，化学名称为10－甲氧基-1，6-二甲基麦角林－8－甲醇基-5-溴烟酸酯，是一种半合成麦角碱衍生物，1972年在意大利上市，现已在全世界广泛应用于老年人认知、情感及行为障碍的临床治疗。尼麦角林最初因其较强的α受体阻滞和扩张血管作用而被视为一种血管活性药物应用于临床，近几十年来大量体外研究、动物实验和临床试验对此药展开了全面深入的探究，逐步揭示了其广泛的药理作用机制与临床应用适应证。下面就尼麦角林的药理作用、药代动力学、临床疗效和安全性等作一综述。

1 药理作用及机制

1.1 受体亲和性

尼麦角林对α1肾上腺素能受体和5-HT1A受体有高度亲和性，对α2受体和5-HT2受体有中等亲和性，对 D1、D2多巴胺能受体和M1、M2胆碱能受体则有弱亲和性［1］。动物实验表明，尼麦角林的α受体拮抗活性具有扩张血管，降低血管阻力和增加血流量等作用［2］。

1.2 调节神经递质

尼麦角林长期给药可显著提高老年大鼠海马、纹状体及大脑皮质区乙酰胆碱（ACh）水平，可能与其促进ACh合成与释放、增加胆碱乙酰转移酶活性及抑制乙酰胆碱酯酶等作用有关［3～5］。另有文献报道，尼麦角林单剂量或长期给药可促进大脑皮质和纹状体区去甲肾上腺素及多巴胺等神经递质的转换而增加神经传导［6］。

1.3 神经保护作用

多种缺血／缺氧细胞模型和动物模型研究均证实尼麦角林具有抗氧化活性［7，8］。另外，尼麦角林可促进脑源性神经营养因子合成，抑制胶质细胞释放炎症因子，从而保护脑细胞功能［9，10］。

1.4 改善脑细胞代谢

有文献报道，尼麦角林可通过抑制腺苷酸环化酶活性来提高机体ATP水平，从而增加脑细胞对氧和葡萄糖的摄取和利用，改善脑细胞能量代谢［11］。

1.5 抑制血小板聚集和抗血栓作用

研究显示，尼麦角林可改变血液流变学参数，明显降低全血低切比黏度、血浆比黏度和红细胞压积，增强红细胞变形能力以及抑制血小板聚集，这主要与尼麦角林抑制前列环素生成有关［12］。

2 药代动力学

尼麦角林口服给药吸收迅速而完全，3 h后即达血浆峰浓度，消除半衰期约15 h。其血浆蛋白结合率大于90%，对血浆α1－酸性糖蛋白的亲和力高于血清白蛋白，表观分布容积大于105 L·Kg－1，绝对生物利用度非常低（＜5%），可能是因较高的肝清除率导致首关代谢所致［1］。尼麦角林最重要的代谢途径包括原形药物酯键水解生成 MMDL（1，6-二甲基-8β－羟甲基-10α－甲氧基－尼麦角林），继而由 CYP2D6催化 MMDL去甲基化生成 MDL（6-甲基-8β－羟甲基-10α－甲氧基－尼麦角林）。健康志愿者口服30 mg14C标记的尼麦角林后，大部分（＞80%）通过肾脏排泄，粪便中放射活性仅占总量的10%～20%［1］。人体中主要代谢产物是MDL，其次是MMDL，MDL约占尿中代谢产物总量的74%，有严重肾功能不全的患者，尿中MDL和MMDL排泄均显著减少［13］。

3 临床应用

3.1 治疗痴呆／认知障碍

痴呆是由脑功能障碍所致的获得性、持续性认知功能损害综合征，常伴发精神行为异常症状，患者日常生活能力明显减退。阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VaD）是痴呆最常见的两大病因，患者常表现为两病共存。传统观念认为AD和VaD是两种发病机制完全不同的独立疾病，近年来研究逐渐发现两者在发病危险因素、临床特征及病理学等方面有相似部分。目前已有多个临床试验致力于尼麦角林在AD、VaD或混合型痴呆（MD）中的临床疗效研究，主要疗效评定指标为老年临床评定量表（SCAG）、简易智能状态评定量表（MMSE）、阿尔茨海默病评定量表及认知分量表（ADAS和 ADAS-cog）、临床疗效总评量表（CGI）等量表以及脑电图（EEG）、事件相关电位（ERP）等神经电生理指标。

1990年一项开放性临床试验共入组10488例脑血管疾病伴记忆力减退的患者，给予尼麦角林口服治疗（30 mg，3次／d），治疗仅1个月后患者记忆力即得到显著改善，注意力、人际关系等其他认知及社会功能也得到改善［14］。Saletu等在一项随机双盲安慰剂对照临床研究中使用EEG和ERP对112例轻中度痴呆患者（56例AD和56例VaD）进行评估显示，治疗8周后尼麦角林组EEG出现慢波（δ和θ波）减少和快波（α和β波）增多，ERP出现P300潜伏期显著缩短（P＜0.05），安慰剂组则呈现相反变化［15］。这些神经电生理变化均提示尼麦角林能显著改善痴呆患者的认知功能。2001年一项欧洲多中心随机双盲临床试验中346例年龄大于50岁且MMSE评分在12～24分之间的AD患者被随机分为尼麦角林组（n＝177）和安慰剂组（n＝169），尼麦角林治疗剂量60 mg／d，ADAS-cog和CGI为主要疗效评价指标，经过6个月治疗后，尼麦角林组ADAS-cog评分显著优于安慰剂组（P＝0.04）［16］。

近年来国际循证医学协作组织（Cochrane Collaboration）对14项随机双盲安慰剂对照临床试验进行荟萃分析，共1427例接受尼麦角林（30～60 mg／d）治疗的的轻中度痴呆患者（包括AD、VaD或MD）被纳入研究，治疗期1个月至2年不等［17］。921例采用CGI评估的痴呆患者中尼麦角林组分值与安慰剂组相比有统计学差异（PetoOR＝3.33，95%CI：2.50～4.43），提示尼麦角林显著改善了痴呆患者的认知功能和行为症状；814例患者采用SCAG进行评估，结果显示尼麦角林治疗2个月后即出现明显疗效，6个月时仍有效（PetoOR＝－5.18，95%CI：－8.33～－2.33）；患者认知功能采用 MMSE（n＝261）或 ADAS-cog（n＝342）进行评估，MMSE评定结果表明治疗6个月和12个月时尼麦角林组改善认知功能均优于安慰剂组（12个月时PetoOR＝2.86，95%CI：0.98～4.74），而单独对 AD 患者进行 ADAS-cog评估，未发现尼麦角林组相比对照组的认知功能有显著改善，但在治疗12个月时表现出改善趋势（PetoOR＝－1.64，95%CI：－4.62～1.34）。

3.2 治疗前庭中枢性平衡障碍

前庭中枢性平衡障碍多表现为头晕和眩晕等症状，约13%～30%成年人一生中会至少发生一次头晕，3.5%发展为慢性疾病。在一项多中心随机双盲安慰剂对照试验中89例年龄在50～85岁之间的前庭中枢性平衡障碍患者参与研究，治疗组给予尼麦角林60 mg／d，治疗期为3个月，使用头晕等级评定量表（DARS）和眩晕障碍量表（DHI）评定受试者症状严重程度和生活质量，结果显示治疗1个月后尼麦角林组DARS和DHI评分即显著优于安慰剂组［18］。

3.3 治疗脑血管及周围血管疾病

尼麦角林在多种细胞／动物模型中的抗氧化活性推动了它在急性或慢性脑缺血疾病中的应用。一项16名健康成年人参与的随机双盲安慰剂对照研究证实了在实验性低氧环境下尼麦角林具有脑保护作用［19］。另一项随机双盲临床试验中30例急性或慢性脑梗死患者接受6个月的尼麦角林（60 mg／d）康复治疗，结果除观察到认知功能改善外，尼麦角林还可促进患者的运动功能恢复 。另有研究发现尼麦角林可改善脑血管疾病患者的失眠等精神症状［21］。

由于尼麦角林具有较强的α受体阻滞和扩血管作用，多项临床试验对尼麦角林在周围动脉疾病中的疗效进行了评估。131例下肢动脉闭塞症间歇性跛行患者随机分为尼麦角林组和萘呋胺组，并分别记录治疗6个月后下肢缺血性疼痛首次出现时的平地步行距离和时间，结果显示尼麦角林提高下肢动脉闭塞症患者运动量和耐受力的疗效比萘呋胺更显著［22］。

3.4 其他应用

多个临床研究显示，尼麦角林可用于治疗脑白质疏松症、青光眼、糖尿病角膜病变、吞咽困难、尿毒症所致皮肤瘙痒、良性前列腺增生所致急性尿潴留等［1，23，24］，因样本量较小，其疗效需要在大样本临床试验中进一步证实。

4 药物安全性

尼麦角林常见不良反应主要与中枢神经系统、消化系统及全身反应相关，包括口干、便秘、恶心、腹泻、潮热、面部潮红、头晕、头痛、嗜睡或失眠等，一般都是暂时性的，症状较轻微。需注意的是，服药后血清尿酸水平可轻度升高，罕见痛风，因此高尿酸血症、有痛风史或正服用可能影响尿酸代谢药物的患者需慎用。治疗剂量的尼麦角林对血压无影响，但对敏感患者可能会轻度降低血压，可能会增强降压药的作用，因此与降压药合用时应慎重。由于尼麦角林通过CYP2D6代谢，不排除与通过相同代谢途径的药物有相互作用。肾功能不良者应减量。禁忌证包括近期心肌梗死、急性出血、严重心动过缓、直立性低血压以及对麦角碱类或本药物中任何辅料过敏等。一项荟萃分析显示，痴呆患者口服治疗剂量（30-60 mg／d）尼麦角林的不良事件发生风险较安慰剂组稍高（n＝1427，PetoOR＝1.51，95%CI：1.10～2.07），主要表现为轻度头晕、头痛、恶心、腹泻等非特异性症状［17］。另外，对8个随机双盲安慰剂对照试验的混合分析显示，痴呆患者对尼麦角林（60 mg／天）耐受良好，药物组（n＝1246）和安慰剂组（n＝874）不良事件发生率分别为12%和11%［13］。

5 结束语

数十年来大量基础实验和临床研究逐步揭示了尼麦角林广泛的药理作用和临床应用，良好的安全性和耐受性使其成为AD、VaD、脑血管疾病、周围血管疾病以及前庭中枢性平衡障碍等多种疾病的经典用药。随着研究的深入，还发现它在许多其他疾病中也有疗效，但这些新应用尚需更大规模的临床研究才能得以推广，以便为广大医护人员提供更可靠的用药依据。

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