利拉鲁肽治疗2型糖尿病的疗效观察

杨敬东，唐路弘 （锦州石化医院，辽宁 锦州121001）

2型糖尿病是以胰岛素分泌和作用障碍为主要特征的疾病，同时存在胰岛β、α细胞功能失调［1］，其发病率高，不良反应多，严重影响了人类的健康。传统降糖药物在治疗的过程中多会产生低血糖和体重增加等并发症，易导致血糖控制的失败，所以一种能够有效降低血糖又并发症较少的药物亟待研究。利拉鲁肽是于2008年新研制的胰高血糖素样肽－1（glucagon like peptide－1，GLP－1）类似物，众多研究表明［2－4］，其可有效降低患者的血糖，但其对口服降糖药效果不佳的2型糖尿病疗效如何，国内外无报道。本研究观察了利拉鲁肽治疗口服降糖药效果不佳的2型糖尿病患者的疗效，及其对患者体重、收缩压等指标的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料 2011年4月－2012年10月锦州石化医院收治口服降糖药效果不佳的糖尿病患者76例，全部患者符合1999年世界卫生组织定义的2型糖尿病诊断标准［5］。纳入标准：年龄在18岁或以上；严格控制饮食、联合使用2种或以上口服药效果不佳；既往未用过胰岛素治疗；所有患者自愿参加本实验，并签署知情同意书。排除标准：对试验药物过敏；有慢性胰腺炎；肝肾功能不良；慢性甲状腺疾病；妊娠、哺乳期患者；有急性并发症患者；有严重心脑疾病患者；不同意参加本实验患者。

1．2 方法 完全随机法1∶1将患者分配为2组，A组（利拉鲁肽治疗组）、B组（甘精胰岛素治疗组），每组38例。比较2组患者的年龄、性别、体质量指数（BMI）、空腹血糖等指标，差异无统计学意义（P＞0．05），2组患者可以进行比较实验（表1）。在实验前一天禁食10 h，与次日早晨抽血检查空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、餐后2 h血糖（2hBG），测量患者的收缩压、身高、体质量、臀围、腰围，计算出BMI。

表1 2组治疗前各指标的比较Tab 1 Comparison of the indexes before treatment between two groups

1．3 治疗 在使用原有口服降糖药的基础上，首先停用或者减量除二甲双胍之外的降糖药物［6］，A组加用利拉鲁肽，起始0．6 mg·d－1，1周后增至1．2 mg·d－1，每天固定时间注射一次；B组皮下注射甘精胰岛素，每日睡前皮下注射，起始剂量为0．1～0．2 U·kg－1·d－1，治疗12周时复查 FBG、HbA1c和收缩压、腰围（WC）、臀围（HC）等指标。

1．4 采用SPSS统计学处理 统计数据以SPSS 13．0软件进行分析，数据以±s表示，2组间比较采用t检验，多组间显著性检验采用χ2方差分析，统计学分析全部通过统计软件包SAS 9．0系统完成，以P＜0．05差异有统计学意义。

2 结果

2．1 治疗12周后，各项指标的变化 2组患者的FBG、HbA1c、2hBG均较入院前化验指标明显下降（P＜0．05），但A组和B组比较无统计学意义（P＞0．05）；在BMI、收缩压、WC、HC方面，A 组与治疗前比较，差异具有统计学意义（P＜0．05），B组与治疗前比较，差异不明显（P＞0．05），见表2。

表2 治疗12周后2组各项指标变化（±s，n＝38）Tab 2 Changes of indexes after 12 weeks treatment of two groups（±s，n＝38）

表2 治疗12周后2组各项指标变化（±s，n＝38）Tab 2 Changes of indexes after 12 weeks treatment of two groups（±s，n＝38）

注：与治疗前比较，aP＜0．05；与B组比较，b P＜0．05

分组 BMI／kg·m－2 FBG／mmol·L－1 HbA1c／%2hBG／mmol·L－1收缩压／mmHg男性腰围／cm女性腰围／cm男性臀围／cm女性臀围／cm A组 治疗前 28．8±5．2 11．3±4．1 9．7±1．7 13．2±0．8 126．5±12．8 104．6±2．3 93．5±1．9 102．5±4．2 91．6±4．8 12周后 26．7±0．8ab 8．3±0．7a7．5±1．4a 9．3±0．8a124．1±11．4ab 98．7±2．4ab 88．9±1．7ab 99．4±4．6ab 90．9±4．2ab B组 治疗前 28．7±4．9 11．4±4．2 9．8±1．6 13．4±0．9 127．1±11．9 104．4±2．4 93．3±1．7 101．8±4．5 91．9±4．6 12周后 28．6±0．9 8．4±4．2a7．7±1．5a 9．5±0．9a126．9±11．7 104．2±2．6 93．4±1．9 101．4±4．8 97．3±4．4

2．2 不良反应结果 2组患者均未发生重度低血糖情况，A组患者在治疗过程中无一例发生低血糖，B组4例发生了低血糖。A组还存在胃肠道不良反应，主要为恶心、呕吐、腹泻、便秘等，集中表现治疗过程中的4周内，以1～2周多见，随着用药时间的延长，症状逐渐减轻直至消失。

3 讨论

3．1 利拉鲁肽对相关疾病的影响 研究表明［9］，患有2型糖尿病的患者发生胰腺炎的风险增加3倍，且糖尿病患者均有一定程度的血脂异常，而血脂紊乱又可引起胰腺功能的损害。动物实验［10－11］也未发现利拉鲁肽可以导致胰腺炎的发生，目前尚无报道表明利拉鲁肽可以损害胰腺。本研究排除怀疑或者有胰腺功能损害的患者，因为可以诱发胰腺炎的一些病史和容易混淆的危险因子很难区别，所以怀疑或者有胰腺功能损害的患者慎用利拉鲁肽。本研究也排除了有甲状腺疾病的患者，虽无确切证据表明利拉鲁肽可以导致甲状腺的损害，但动物实验表明GLP－1受体激动剂和甲状腺C细胞癌有相关性［12］。利拉鲁肽降解主要靠周身的蛋白水解酶，不依赖肝肾，但临床研究表明［13－14］，在肝肾损害的患者中，利拉鲁肽的暴露呈现出不同程度的减低，所以本研究也排除了肝肾功能有损害的患者。

3．2 利拉鲁肽对人体的积极作用 利拉鲁肽是GLP－1类似物，研究表明，GLP－1可以与人类心血管组织的GLP－1受体结合，改善内皮细胞的功能，增加射血分数和促进心肌梗死后心肌功能的恢复［15－16］，其还可改善扩张性心肌病、高血压性心衰动物模型的心功能［17］。同时，GLP－1还可增加心肌细胞对胰岛素的敏感性，增加心肌对葡萄糖的摄取。高血压是心脑血管疾病的危险因素，血压的有效降低对于降低大血管疾病的发生有积极作用。本研究发现，A组治疗12周后收缩压比治疗前降低了2．4 mmHg，LEAD 研究表明［18－23］，每天一次利拉鲁肽可使收缩压降低2～6 mmHg，Fonseca等［24］的 Meta分析也表明，利拉鲁肽应用26周后收缩压最多可以降低11．4 mmHg，但更长期应用效果尚待进一步观察。2型糖尿病患者往往存在血脂的异常，而血脂的紊乱可以损害血管内皮细胞，导致动脉粥样硬化的形成。Plutzky等［25］对LEAD的meta分析表明，利拉鲁肽应用26周后总胆固醇、游离脂肪酸、低密度脂蛋白和三酰甘油等显著下降，降低了2型糖尿病患者的发生心血管疾病的风险。未能对患者的血脂水平进行监测是本研究的一项缺失。

3．3 利拉鲁肽的疗效与作用机制 利拉鲁肽可同时作用于β细胞和α细胞，在葡萄糖增高时能够有效刺激胰岛素的分泌和降低胰高血糖素的生成。结果显示，应用利拉鲁肽和甘精胰岛素12周后，患者的FBG、2hBG和HbA1c均有效降低，与治疗前比较具有统计学意义（P＜0．05），但二者之间无统计学差异（P＞0．05）；在A组，患者应用药物1周后体重开始下降，2～4周时最明显，12周时BMI下降可达2．1，同治疗前比较差异具有统计学意义（P＜0．05），而B组体质量基本无变化（P＞0．05）。需要强调的是利拉鲁肽对患者体质量的减轻与胃肠道反应无关。利拉鲁肽主要抑制胃肠道的蠕动和消化液的分泌，引起食欲的下降，同时延缓胃的排空；另外，其还可通过作用于中枢神经系统，使患者产生饱腹感，从而减轻患者的体质量。体外研究和动物实验表明［7－8］，利拉鲁肽可以促进β细胞的再生，并抑制β细胞的凋亡，增加β细胞对葡萄糖的敏感性，还可促进胰岛素的合成与分泌。LEAD的研究也显示，利拉鲁肽可以明显地增加HOMA－β，降低胰岛素原＼胰岛素的比值。其荟萃分析表明，1．8 mg组β细胞的功能基线提高约有28%～34%，说明利拉鲁肽可以改善β细胞的功能。颜新等［26］对3 351例患者进行的Meta分析表明，相比对照组利拉鲁肽可以有效降低空腹血糖和糖化血红蛋白，表明利拉鲁肽是一种可靠的降糖药物。

3．4 不良反应 低血糖是各种传统降糖药物的不良反应，但利拉鲁肽发挥作用是呈葡萄糖依赖性的，只有在高血糖时才会发挥降糖作用，所以基本不会发生低血糖情况，本研究38例患者在治疗的过程中均未发现有低血糖情况发生。利拉鲁肽的胃肠道不良反应主要为恶心、呕吐和腹泻等，以恶心发生的频率最高，主要集中在应用药物后的1～2周内，可能的机制［27］是利拉鲁肽能够抑制胃的排空导致胃扩张，从而产生饱腹和恶心的感觉，这些胃肠道的不良反应均为剂量依赖性，4周后即可下降到10%以下。实验的过程中患者均可忍受胃肠道的不良反应，中途未有患者退出本研究。

利拉鲁肽作为GLP－1类似物，可以有效降低传统口服降糖药物效果不佳患者的血糖，具有葡萄糖浓度依赖独特的降糖效应，较少发生低血糖，并且能够降低体重和收缩压、全面地保护心血管等积极作用［28］。利拉鲁肽还可增强学习和记忆能力，保护神经细胞［29－30］，不良反应主要为胃肠道方面的不良反应，但其具有剂量依赖性，研究表明，1．2 mg·d－1患者可以忍受。本研究的缺陷是例数有限，随访时间短，需要进一步远期和大样本的观察。

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