严重癫痫发作治疗药——Onfi

李永贵，刘富强

（山东省医用高分子材料重点实验室，山东省医疗器械研究所，山东 济南250100）

2011年10月24日，美国FDA批准了Lundbeck公司的Onfi（clobazam）片剂作为一种辅助药物用于治疗成人或2岁及以上儿童的Lennox－Gastaut综合征（LGS）相关的癫痫症状.Onfi用于治疗在美国受影响的患者人数不超过200 000的较为罕见的疾病，它被FDA指定为孤儿药.

通用名：Clobazam

商品名：Onfi

化学式：7－Chloro－1－methyl－5－phenyl－1H－1，5 benzodiazepine－2，4（3H，5H）－dione

分子式：C16H13O2N2Cl

结构式：

1 作用机制

Clobazam是一种1，5－苯二氮卓类药物，确切的作用机制还不完全清楚，但被认为通过与γ－氨基丁酸（GABA）A受体上的苯二氮卓位点结合而增强GABA能神经传递.

2 药代动力学

单次或多次剂量给予Onfi后，超过10～80mg的剂量范围时Clobazam的最大血浆浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）是与剂量成比例的.根据一项人口药代动力学分析，Clobazam的药代动力学在5～160mg·d－1范围内是直线的.Clobazam被修饰为只有其1／5活性的N－去甲氧异安定.Clobazam和N－去甲氧异安定的平均消除半衰期（t1／2）分别为36～42h和71～82h.

吸收：Clobazam经口服后迅速和广泛地被吸收.单次或多次剂量给药后，达到最高浓度（Tmax）的时间范围为0.5～4 h.与一种口服溶液剂相比，Clobazam的相对生物利用度大约为100%.Onfi与食物一起或当在苹果酱中压碎后给药是不影响吸收的.

分布：Clobazam是亲脂性的，可以迅速分布于身体各处，在稳定状态下，其表观分布容积大约为100L.Clobazam与N－去甲氧异安定的体外血浆蛋白结合率分别大约为80%～90%和70%.

代谢与排泄：Clobazam在肝中广泛地被代谢，大约剂量的2%在尿液中、1%在粪便中作为未改变的药物被排泄.Clobazam主要的代谢途径包括N－脱甲基作用，主要作用酶是CYP3A4，较少范围内是CYP2C19和CYP2B6.N－去甲氧异安定是Clobazam的一种活性代谢产物，是在人体内的主要循环代谢产物，并且在治疗剂量下，血浆浓度是母体化合物的3～5倍.根据动物和体外受体结合数据，与母体化合物相比，N－去甲氧异安定的相对功效在1／5至相同功效范围内.N－去甲氧异安定主要被CYP2C19广泛地引起代谢.N－去甲氧异安定和其代谢产物包含了在尿液中总的与药物有关的化合物的约94%.单次口服给予放射性标记的药物后，约剂量的11%在粪便中排出和约82%在尿液中排出.

多形的CYP2C19是有药理学活性的N－去甲氧异安定代谢的主要作用酶.在CYP2C19慢代谢者中，相比，N－去甲氧异安定的水平在血浆中比CYP2C19快代谢者高5倍，在尿液中高2～3倍.

3 临床研究

作为伴随Lennox－Gastaut综合征的癫痫发作的辅助治疗，Onfi的功效在2项多中心控制研究（研究1和研究2）中得到证明.两项研究在疾病特征和联合抗癫痫药（AED）治疗上的观点是相似的.最常见的联合AED治疗药包括：丙戊酸盐、拉莫三嗪、左乙拉西坦和托吡酯.

研究1：研究1（N＝238）是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，包括4周的基线期、3周的滴定期和12周的维持期.年龄2～54岁、最近或先前诊断患有LGS的患者按照体重分为2组（12.5～30kg或＞30kg），然后随机地服用安慰剂或三种目标维持剂量之一的Onfi（见表1）.

表1 研究1的日总剂量（mg·d－1）

剂量高于5mg·d－1采用分成2份剂量给药.

主要功效的指标是从4周的基线期到12周的维持期内，每周癫痫跌落发作（张力缺乏、强直或肌阵挛）、又称为猝倒症的发作频率降低的百分率.

安慰剂组、低剂量组、中剂量组和高剂量组的给药前基线平均每周跌落发作频率分别为98、100、61和105.从图1中可以看出每周跌落发作频率下降的平均百分率的下降，所有Onfi剂量组在统计学上高于安慰机组（P＜0.05）.这个显示出了剂量依赖性.

图1 每周跌落发作频率的平均百分率的下降（研究1）

图2 Onfi和安慰剂治疗的跌落发作响应（研究1）

图2显示了研究1中Onfi与安慰剂治疗的不同类型患者的每周跌落发作频率的变化.发作频率增加的患者列在图中左侧的“worse”中，发作频率下降的患者被分为5类.

在3个月的维持期内没有迹象显示Onfi疗效耐受性的发生.

研究2：研究2（N＝68）是一项高剂量和低剂量Onfi的随机、双盲对照研究，包括4周的基线期、3周的滴定期和4周的维持期.年龄2～25岁、最近或先前诊断为LGS的患者按体重随机分为2组（12.5～30kg或＞30kg），然后随机地给予低目标剂量的Onfi（体重≤30kg的日剂量为5mg；体重＞30kg的日剂量为10mg）或高目标剂量的Onfi（体重≤30kg的日剂量为20mg；体重＞30kg的日剂量为40mg），并且进入3周滴定期.

主要功效的指标是从4周的基线期到4周的维持期内，每周癫痫跌落发作（张力缺乏、强直或肌阵挛）、又称为猝倒症的发作频率降低的百分率.

与低剂量组的相比，观察到高剂量组在发作频率方面在统计学上有更加显著的降低（中位百分率降低93%vs 29%，P＜0.05）.

4 规格与剂量

有5、10和20mg3种规格的片剂，每天两次服用（5mg剂量的可作为单日剂量服用）.

5 适应证

适用于年龄≥2岁的Lennox－Gastaut综合征（LGS）患者痫性发作的辅助治疗.

6 不良反应

Onfi常见的不良反应包括嗜睡、镇静、发烧、流口水、便秘、咳嗽、尿路感染、失眠（失眠症）、攻击行为、疲劳、上呼吸道感染、烦躁、呕吐、吞咽困难、协调障碍（共济失调）、支气管炎以及肺炎.