香草醛葡萄糖苷希夫碱衍生物Ⅳ的合成与结构表征

王建华，郭小宇，渠 弼

香草醛(Vanillin，p-OH-o-℃H3-ph-CHO)是一种重要的天然产物，主要存在于天然植物香草和桉树叶中［1］，属于芳香醛类化合物。香草醛具有抑制中枢神经的作用，可用于镇静、抗惊厥、抗癫、治疗神经性头疼等症［2-3］。希夫碱 (Schiff base)是具有抗炎、杀菌作用的亚胺类化合物。早在1966年，研究者就发现了希夫碱及其金属配合物具有抗癌活性［4-5］，但当其浓度增大至可显示生物活性时，由于香味的原因而难以使用。香草醛转变为其葡萄糖苷—葡萄糖香草醛后，无挥发性，没有香味，水溶性好，而且体内和体外实验测定显示，其生物活性作用并没有改变［6］。本研究首先合成葡萄糖苷键的香草醛，此化合物再与不同的芳香胺或脂肪胺反应合成相应的希夫碱。依据药物拼合原理，将香草醛进行结构改造和修饰［7］，合成含有香草醛结构的一系列希夫碱，以研究更有利于细胞吸收、疗效更好、毒性更低且兼具二者活性的药物。

1 实验部分

1.1 主要仪器及试剂 Kofer显微熔点测定仪表;Perkin-Elmer-2400型元素分析仪;IR-440型红外光谱仪(日本岛津公司，KBr压片);Bruker Avance 3001HNMR核磁共振仪(以MeOD为溶剂，TMS为内标);Waters Q-Tof micromass质谱仪(电喷雾离子化，正离子方式检测，Capillary:3 000 V)。所用试剂香草醛、对氯苯胺等均为分析纯或化学纯。

1.2 合成部分

1.2.1 母体化合物的合成 ①溴代四乙酰葡萄糖(I1)的合成［8-9］:在500 mL圆底烧瓶中，投入 40 mL醋酐和0.24 mL高氯酸，混合均匀。缓缓加入10 g葡萄糖(冰盐浴)反应30 min，温度控制在40℃以下。加入3 g红磷，缓缓加入液溴18 g(约6 mL，比重3.14)和水3.6 mL，温度控制在20℃以下，用电动搅拌器反应3 h。加入30 mL氯仿，将混合液倒入80 mL冰水中，分取氯仿层，过滤。用等体积冰水洗涤2次，水层用氯仿洗2次，合并氯仿，以Na2CO3洗去痕量酸性物质至pH=6。加CaCl2适量及少许Na2CO3和0.5 g活性碳，于室温轻搅0.5 h，过滤，于60℃下减压蒸去氯仿，残留物加入等体积无水乙醚溶解。于冰箱中放置过夜，即析出白色晶体，过滤，得产品12.5 g，产率56.96%，熔点(mp):83～85℃(文献:84℃)。

②四乙酰葡萄糖香草醛苷(2-甲氧基-4-甲酰苯基-2'，3'，4'，6'-四-O-乙酰-β-D-吡喃葡萄糖苷)的合成(I2):取溴代四乙酰葡萄糖(I1)12.5 g(约30 mmol)溶于80 mL丙酮中，另取香草醛10.6 g溶于10.1 mL 26%NaOH溶液中。将两种溶液混合，电动搅拌器搅拌，室温反应12 h。反应毕，于水浴上减压蒸去丙酮，冷却后析出黄色油状物，倾去水层，水洗油状物，直至变为淡黄色饴糖状软块，干燥后用无水乙醇适当加热溶解，放置冰箱中冷却，析出无色针晶，过滤，得产品3.8 g，产率26.24%。mp:143～145 ℃(文献145～146 ℃)［6］。

1.2.2 目标化合物的合成 香草醛葡萄糖苷Schiff碱化合物Ⅳ的合成:取(I2)0.4 g(约0.75 mol)与50 mL无水乙醇混合，通过回流滴下1 mmol对氯苯胺的无水乙醇溶液50 mL于上述混合液中，3 h滴完。继续回流2 h，同时用磁力搅拌器搅拌，温度控制在50～60℃。回流结束后，蒸出部分溶剂，冷却，过滤，真空干燥，用无水乙醇重结晶。合成反应式见图1。

图1 目标化合物Ⅳ的合成反应式(R为p-Cl-ph)

2 实验结果

成功合成了目标化合物Ⅳ。通过元素分析，IR、1HNMR、MS结构表征对合成的化合物进行验证，与预期结果一致。见图1的产物结构式。

2.1 目标化合物Ⅳ的表征数据 化合物:乳白色针状结晶，mp:120～122℃。可溶于热的无水乙醇溶液，易溶于丙酮，难溶于水。熔点、产率、元素分析见表1。

表1 化合物(Ⅳ)的熔点、产率及元素分析

2.2 其他表征数据分析

2.2.1 IR 对照母体化合物I2和化合物Ⅳ的红外光谱，可看出母体化合物的醛基已经反应生成目标化合物中的亚胺基。母体化合物红外图谱中，1 690 cm-1(S)处有醛上羰基特征吸收峰，1 757 cm-1(S)处有乙酰基上羰基的强吸收峰。I2的红外图谱中，在2 847、2 724 cm-1出现双峰，是醛基碳氢的伸缩振动vC-H与其弯曲振动δC-H的倍频发生费米共振引起的，该双峰强度不大，但对确认醛很有价值，由此可知其是醛类化合物。而Ⅳ的红外图谱中这两个峰的信号消失，1 623 cm-1处为C=N吸收峰。1 590、1 508 cm-1处的吸收峰为苯环的骨架振动，1 224 cm-1处甲氧基的强吸收峰825 cm-1处的吸收峰为苯环的1，4二取代的面外弯曲振动，604 cm-1为苯环上C-H伸缩振动的强吸收峰。见表2。

表2 目标化合物(Ⅳ)的红外(IR)光谱数据

2.2.21HNMR 2.02(3H，s)、2.06(9H，s)为糖链乙酰基上12个质子的信号;3.91(3H，s)为苯环上甲氧基质子的信号;4.20(1H，t)、4.31(1H，d)、4.33(1H，q)、5.14(1H，d)、5.23(1H，t)、5.37(1H，t)、5.40(1H，t)为糖链碳上7个质子的信号。7.19(2H，d，J=8.76 Hz)、7.25(1H，d，J=8.28 Hz)、7.43(1H，d，J=8.28Hz)、7.54(2H，d，J=8.79Hz)、7.66(1H，s)为苯环上7个质子信号;8.50(1H，s)为亚胺上的质子信号;3.32及4.89均为溶剂峰，分别是MeOD中未被完全氘代的甲基峰和其中的水峰。

2.2.3 MS Ⅳ分子量 M=591.5(按12C，16O，14N，35.5Cl计算)，在其MS图中，质量最高峰为613.9和615.9，减去TOF环境下 Na+的质量23，正好等于Ⅳ的分子量。质荷比m/z 591.9、593.9显然是该化合物溴的同位素(35Cl和37Cl)的分子离子峰。碎片离子峰534.9与Ⅳ失去1个碎片CH3COO-的数值恰好吻合。见表3。

3 讨论

在溴代四乙酰葡萄糖的合成中，由于红磷的可燃性，要小心加入。液溴要缓慢滴加，加入速度快会使温度难以控制，产物也会部分碳化。在反应过程中，有时由于生成物在冰浴的条件下过于粘稠使搅拌停止，此时需要暂时撤去冰浴，暂时停加反应物使搅拌子恢复搅拌。在合成中间体(I2)的过程中，水洗黄色油状物时多洗几次更好结晶。

表3 化合物(Ⅳ)的质谱(MS)数据

目标化合物的合成过程中，有的产物不稳定，在重结晶过程中可能水解，故用无水乙醇重结晶时溶剂要预先无水处理［10］。原料结构中取代基的位置可能是造成产物不稳定的主要原因(尝试邻溴苯胺希夫碱的合成没有成功)。另外，在回收溶剂时需减压蒸馏，以便溶剂在低温下即蒸出。

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