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相转移催化的甘胺酸叔丁酯衍生物的硫代反应

2012-10-09卢协勤董晓阳戴振亚尤启冬

河北医药 2012年7期
关键词:硫代丁酯二氯甲烷

卢协勤 董晓阳 戴振亚 尤启冬

手性硫代氨基酸也是一类重要的非天然氨基酸,它们在破伤风毒素的金属多肽抑止剂中是一类有用的合成子[1](图1)。但是,手性硫代氨基酸的制备却研究很少。目前相转移催化反应在有机合成中占据重要的地位[2],转移催化具有很多优点,例如其反应条件温和,反应步骤简单、安全,使用便宜的试剂、溶剂、有机催化剂(不含金属离子),而且容易做成量大的反应。我们试图使用相转移催化剂来实现甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应,以提供一种制备硫代氨基酸以及手性硫代氨基酸的方法。

图1

1 条件优化

以甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应为模板反应,对反应条件进行了优化。我们以N-(对甲基苯硫基)邻苯二甲酰亚胺为底物,在一系列条件下探索了甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应(图2),通过对产物的分离和分析,反应结果见表1。我们首先对催化剂进行了筛选,发现TEBA(三乙基苄基氯化铵)和四丁基溴化铵催化效果相似,TEBA效果稍微好些,考虑到催化剂的成本,选用TEBA作为催化剂,以TEBA为催化剂对碱进行了筛选,50%的氢氧化钾溶液给出的产率最好,选择50%的KOH为碱。以TEBA为催化剂,探索其在不同溶剂中的反应活性,甲苯中的产率较高,而极性更大的二氯甲烷和四氢呋喃能得到更高的产率,而极性小的正己烷中则得到产物的产率更低,我们选择THF作为合适溶剂。因此,探索的最佳条件是以TEBA为催化剂,50%的KOH为碱,以THF为溶剂的反应条件。

图2

2 相转移催化剂催化的甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应

筛选好反应条件之后,把反应推广到其他硫化试剂(图3),其他一系列硫化试剂都被使用到这一反应中,结果见表2。在甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应中,芳环上含有给电子基团的硫代试剂给出产物产率较低,而芳环上含有吸电子基团的硫代试剂给出产物的产率比较高,其中对于对溴苯基硫代试剂,产率最高可以达到87%。我们利用相转移催化成功实现了甘氨酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应,从而为α-硫代氨基酸的合成提供了一种新方法,我们还对该反应的不对称化进行了初探,目前ee值可以达到70%左右。

表1 反应条件的优化*

图3

表2 甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应*

3 实验部分

THF、甲苯用Na-二苯甲酮在氮气氛下回流直至变为深蓝色,在使用前新蒸出来,二氯甲烷以五氧化二磷回流干燥,在使用前新蒸出来。1H-NMR是以四甲基硅烷为内标在300 MHz的Bruker的核磁共振仪上测得。

3.1 甘胺酸叔丁酯衍生物的合成

3.1.1 二苯基甲亚胺的制备(图4)[3]

图4

在1个装有100 ml的滴液漏斗,回流冷凝管,CaCl2干燥管的250 ml的三颈瓶中,加入镁屑(1.34 g,56 mmol)和20 ml无水乙醚,开始搅拌,加入1ml溴苯,用碘来引发反应,反应引发后,逐滴加入溴苯(5.4 ml,总计 6.4 ml,52 mmol溶于10 ml乙醚溶液),保持反应体系缓慢回流,滴加完毕后,加热回流45 min,冷却到室温,继续搅拌,缓慢加入苯甲腈(5.15 g,50 mmol),保持反应体系微沸状态,滴加完毕后,加热回流4~6 h,反应完毕后,冷却到室温,然后加入12 ml甲醇来终止反应,搅拌0.5 h后,过滤,滤液先旋去溶剂,剩余物在减压条件蒸馏得到产物。

3.1.2 甘胺酸叔丁酯成盐(图5)

图5

在一个溶有5 ml甘胺酸叔丁酯的二氯甲烷溶液中,通入氯化氢气体,直至出现混浊,反应停止后,旋去溶剂,即得到甘胺酸叔丁酯盐酸盐。

3.1.3 底物的制备(图6)[4]

图6

氮气氛下,把甘胺酸叔丁酯盐酸盐(3.34 g,20 mmol)溶于20 ml二氯甲烷中,加入的二苯基甲亚胺(3.62 g,20 mmol),在室温下搅拌反应24 h,反应结束后,旋去二氯甲烷,得到固体,再以乙醚重结晶得到产物。1HNMR:7.60-7.58(m,4H),7.40-7.31(m,6H),4.25(s,2H),1.46(s,9H).

3.2 硫代试剂的合成(图7)[5]

图7

把苯硫酚(2.75 g,25 mmol)溶于15 ml正己烷中,向溶液中通入氯气,反应到溶液颜色由一开始的无色到变为橙红色为止,得到中间产物苯硫氯。

在一个100 ml的三颈瓶中,加入邻二苯甲亚胺(5.68 g,38 mmol),三乙胺(5.6 ml,70 mmol)和 10 ml DMF,反应搅拌 1 h。然后再向反应瓶里逐滴滴加上面制备的苯硫氯,滴加完毕后,搅拌反应0.5 h,反应完毕后,把反应液倒入100 ml冷水中,析出固体,过滤,干燥,再用热的无水乙醇重结晶,得到产物。

3.3 甘胺酸叔丁酯衍生物的α-硫代反应(图8)

图8

在20 ml反应管里,把 TEBA(2.27 mg,0.01 mmol)溶解于1 ml THF中,加入0.1 ml 50%的氢氧化钾溶液,反应搅拌0.5 h,再加入底物(29.6 mg,0.1 mmol),反应搅拌 1 h,加入硫代试剂(25.5 mg,0.1mmol),室温反应6 h,反应结束后,加入3 ml水来终止反应,水层用3 ml(×3)二氯甲烷萃取,有机层合并,干燥,蒸去溶剂得到粗产物,再用制备TLC来纯化产物(PE∶EA=12∶1)。

反应结果

(1)Ar=Phenyl

(2)Ar=4-methylphenyl

(3)Ar=4-methoxyphenyl

(4)Ar=2-methoxyphenyl

(5)Ar=2-bromophenyl

(6)Ar=4-chlorophenyl

(7)Ar=4-bromophenyl

1 Martin L,Cornille F,Turcaud S,et al.Metallopeptidase inhibitors of tetanus toxin:Acom binatorial approach.J Med Chem,1999,42:515-525.

2 O’Donnell MJ.The enantioselective synthesis of alpha-amino acids by phose-transfer catalysis with achiral schiff base esters.Acc Chem Res,2004,37:506-517.

3 Ferqus S,Euatace SJ,Heqarty AF.Nitrile ylide dimerization:investigation of the carbener reactivity of nitrile ylides.J Org Chem,2004,69:4663-4669.

4 Christian D,Jacqueline CS,Woo D,et al.Total synthesis of(± )-manazacidin D.Tetrahedron Letters 2004,45:7197.

5 Mohammad B,Joseph EK.The Journal of Organic Chemistry.J Org Chem,1969,34:51.

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