阿托伐他汀序贯治疗对老年冠状动脉介入手术对比剂应用后肾功能的影响

陈 晖 颜友良 李顺辉 李秀丽 涂颉洪 刘丽赟

(南昌大学第三附属医院心血管内一科，江西 南昌 330008)

对比剂肾病(CIN)患者PCI术后并发症发生率更高，且增加晚期心血管事件、死亡及透析的风险〔1〕。近年来NAPLESⅡ和ARMYDA-RECAPTURE研究发现阿托伐他汀序贯治疗能进一步改善PCI围术期患者预后，其早期获益主要源自他汀迅速出现的降脂以外多效性，而且有研究发现他汀对血脂正常的动物模型也可以起到肾脏保护作用〔2〕，ARMYDA-RENAL研究证实他汀类药物还具有更重要的非依赖调脂的肾脏保护作用〔3〕。本研究拟通过对老年患者冠状动脉介入术前给予阿托伐他汀序贯治疗，探讨阿托伐他汀序贯治疗对老年患者冠状动脉介入手术对比剂应用后肾功能的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2009年12月至2010年12月在我科接受冠状动脉介入手术的患者，共80例，男44例，女36例，平均(71.6±8.9)岁。入选标准:具有冠状动脉造影指征的患者，1个月内均未服用任何他汀类药物治疗，术前血肌酐(Scr)正常或仅轻度异常(Scr＜150 μmol/L)。排除标准(符合任一项者):严重肾功能不全(尿毒症期);维持血透或腹透患者;孕妇或哺乳期妇女;具有他汀类药物禁忌证(活动性肝病，他汀类药物过敏);对比剂过敏。所有患者均应用低渗非离子对比剂(碘海醇，Iohexol)。

1.2 方法 本研究为随机单盲分为阿托伐他汀组和对照组，各40例。阿托伐他汀组于冠状动脉介入术前给予阿托伐他汀(商品名为立普妥，辉瑞公司)序贯治疗(术前12 h阿托伐他汀80 mg，术前2 h阿托伐他汀40 mg，术后40 mg/d)，对照组术前及术后均给予其他调脂药常规治疗。

1.3 观察指标 观察术前及术后第1天、第2天Scr、尿素氮(BUN)、内生肌酐清除率(Ccr)、血浆光抑素C(CysC)、肾小球滤过率(GFR)的变化。上述研究结果均由日本 Olympus Au6400全自动生化分析仪完成。

1.4 CIN诊断标准 根据2008年欧洲泌尿生殖放射协会的建议，应用对比剂后新发生肾功能障碍或原有的肾功能障碍加重，未发现其他原因的，使用对比剂后48 h内血清肌酐水平升高0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)或比基础值升高25%。

1.5 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件分析资料，计量资料以±s表示，计数资料采用率或构成比表示，计量资料组间比较采用成组t检验，同组手术前后比较采用配对t检验，计数资料比较采用χ2检验。

2 结果

2.1 术前一般情况比较 阿托伐他汀组男23例，女17例，平均(70.6±8.1)岁，体重指数为(23.38±3.2)kg/m2;对照组男21例，女19例，平均(71.7±9.2)岁，体重指数为(23.76±3.8)kg/m2。两组患者肾功能、高血压、糖尿病、吸烟、其他用药情况均无统计学差别(P＞0.05)。两组术前对比剂用量及部分生化检测项目比较无统计学差别(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者术前一般情况比较(± s，n=40)

表1 两组患者术前一般情况比较(± s，n=40)

一般情况 阿托伐他汀组 对照组高血压(%)53 55糖尿病(%) 17 15对比剂(ml) 212±66.5 209±70.8 SCr(μmol/L) 86.8±12.8 89±14.5 BUN(mmol/L) 7.03±0.76 6.98±0.69总胆固醇(mmol/L) 4.72±0.43 4.67±0.39甘油三酯(mmol/L) 1.98±0.22 2.03±0.36低密度脂蛋白胆固醇(mmol/L) 3.68±0.24 3.57±0.21高密度脂蛋白胆固醇(mmol/L)1.26±0.25 1.30±0.29

2.2 肾功能影响 所患者均完成试验，未出现严重他汀类药物不良反应。两组共发生CIN 4例，发病率为1.2%。其中阿托伐他汀组发生CIN 0例，对照组发生CIN 4例，两组之间有统计学差异(P＜0.05)。由表2可见术前两组间Scr、BUN、Ccr、CysC、GFR均无显著变化(P＞0.05)，术后第l天及第2天两组间及组内BUN、Scr、Ccr比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。对照组术后第1天与术前比较CysC显著升高(P＜0.01)，GFR显著降低(P＜0.01)，术后第2天与术后第1天比较CysC显著降低(P＜0.01)，GFR显著升高(P＜0.05)，但CysC仍高于术前水平(P＜0.05)，GFR仍低于术前水平(P＜0.05)。阿托伐他汀组术前术后CysC、GFR均无显著变化(P＞0.05);术后第1天及第2天两组间CysC、GFR比较，阿托伐他汀组GFR显著高于对照组(P＜0.05)，CysC显著低于阿托伐他汀组(P＜0.05)。

表2 两组患者手术前后肾功能变化(± s，n=40)

表2 两组患者手术前后肾功能变化(± s，n=40)

与对照组第1天比较:1)P＜0.05;与对照组第2天比较:2)P＜0.05;与对照组造影前比较:3)P＜0.05

组别 BUN(mmol/L) Scr(μmol/L) Ccr(ml/min) CysC(mg/L) GFR(ml/min)阿托伐他汀组 术前 6.98±0.69 86.58±12.81 76.48±25.65 0.87±0.1698.79±19.08术后第1天 7.07±0.73 88.32±13.53 79.62±27.22 0.89±0.211) 96.86±17.741)术后第2天 6.93±0.64 87.58±13.48 78.98±26.78 0.88±0.182) 96.14±16.992)对照组 术前 7.03±0.76 89.26±14.53 79.29±27.95 0.89±0.19 96.86±17.93术后第1天 7.17±0.86 90.58±15.56 81.15±29.26 1.27±0.253) 76.06±12.763)术后第2天 7.03±0.76 90.36±15.24 80.36±28.45 1.06±0.201)3) 84.86±14.511)3)

3 讨论

Berg报告普通人群CIN的发病率＜2%。但在特定人群，如老年人、糖尿病肾病、CKD、心功能不全、急性心肌梗死等，其发病率可达20%以上，有多个高危因素的人群发病率高达40%～90%。中老年人群中约有8%存在肾功能不全。老年病人随年龄增长，肾小管分泌和浓缩能力逐渐下降，肾脏体积和血流量随年龄的增加而减少，对对比剂介导的毒性作用的代偿能力的降低;多支血管病变、复杂病变及血管严重迂曲和钙化，尤其是≥80岁冠心病患者，临床及冠脉情况复杂，增加了PCI治疗难度及风险，需要大剂量的对比剂;此外，老年人还往往合并存在多种疾病，如肾衰竭、卒中、肿瘤等〔4〕。以上这些因素导致老年患者发生CIN的危险增加，肾脏快速修复功能下降。2008年发表在AJC的研究入选了13 127例患者，按年龄和性别分为四组(＜50岁，51～64岁，65～79岁，＞80岁)，与男性相比，女性组在65～79岁组(14.5%vs 11.0%，P＜0.001)和＞80岁组(18.7%vs 15.1%，P=0.048)CIN的发生率较高，而在年龄小的两组未发现这种差异，由此得出结论，老年女性是CIN的危险因素〔5〕。CIN导致了心血管事件和病死率增加、住院时间延长和治疗费用增加〔6〕。他汀类药物对于对比剂应用后肾功能影响的研究国内报道少见，国外曾对1997～2003年共29 409例冠脉介入手术患者进行回顾性分析，认为他汀类药物治疗能够降低CIN的发生〔7〕，一项随机前瞻性随访4年研究观察显示冠状动脉介入手术后他汀类药物治疗能够降低CIN发病率，同时能够提高患者远期生存率〔3〕。本研究提示阿托伐他汀序贯治疗能够预防冠状动脉介入手术老年患者应用对比剂引起的术后肾功能恶化。

CIN的发病机制目前尚未完全阐明。但可以肯定的是，CIN的发生是多因素共同参与的结果。其核心机制为对比剂引起的肾髓质损伤，这是肾血流下降、渗透效应以及对肾小管的直接毒性共同作用的结果〔8〕。这些都与对比剂的渗透压和化学毒性有着密切的关系。目前认为肾脏血流动力学变化和肾髓质缺氧、肾小管损伤、肾小管阻塞和肾小管上皮细胞凋亡是CIN发生的主要原因。渗透压高于血液的对比剂注射入人体后，可引起一系列血流动力学改变，初期诱发肾血管一过性舒张，而后很快进入强烈持续收缩，肾脏缺血、缺氧。肾髓质对缺氧最敏感，所以损伤最重。对比剂所致的渗透性利尿作用使血容量减少，还可引起血管收缩因子和舒张因子的比例失调，进一步加重肾血管收缩。在注射对比剂的第一小时，对比剂对肾小管所造成的渗透负荷非常高，其中以高渗对比剂为最严重。高渗尿使肾小管内静水压升高，从而降低肾小球滤过压及GFR。对比剂的化学毒性可造成对肾小管上皮的直接毒性作用，还可引起尿酸盐沉积、Tamm-Horsfall蛋白分泌和沉淀，从而导致肾小管阻塞。细胞外高渗环境还可通过氧自由基引起的氧化应激诱导肾小管上皮细胞凋亡。这些因素都可能导致肾小管的损伤〔9〕。

目前对于他汀减少CIN的确切机制尚不清楚。常用于临床调脂治疗的他汀类药物，近年来显示出除降血脂外的多效性，可通过抑制氧化亚氮衍生的氧化分子，作为自由基清除剂预防缺血性肾病、改善内皮功能，稳定易损斑块、抑制中性粒细胞，还可减少缺血、减轻血管紧张素Ⅱ导致的急性肾衰竭。有研究发现他汀类药物能够诱导血管紧张素受体下调，减少内皮素合成〔10，11〕，认为其可能通过改善血管收缩因子与舒张因子比例失调来减少对比剂引起的肾血管收缩和缺血。同时他汀类药物能够抑制核因子KB表达，减少内皮黏附因子表达，增加NO生物利用度，减少氧自由基的生成和补体介导的损伤〔10〕，从而降低炎性反应和改善内皮功能，阻止或减少对比剂对肾小管的损伤。

本研究中两组中BUN、Scr、Ccr与术前比较均无显著变化有关，CysC是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一员，无组织特性，且不受年龄、性别、体重炎症状态等影响。可自由通过肾小球基底膜，在肾小管处被重吸收并降解，同时肾小管也不分泌CysC，因此CysC是理想的内源性肾小球滤过率的指标，本研究也表明血CysC是反映早期肾损害的重要指标。本研究得出结论，阿托伐他汀序贯治疗能够预防老年患者冠状动脉介入术对比剂应用后肾功能恶化，其机制可能与抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能等降脂之外的作用有关。

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