家族性心房纤颤的遗传分析

洪昌明，郑强荪，舒 青

心房纤颤 (房颤)是临床最常见的心律失常之一，主要表现为不规则、快速的心房电活动，其主要的危害是心悸、血流动力学改变、心脏解剖重构和血栓栓塞增加。房颤患者与非房颤者相比，脑卒中的发生率增加5倍，病死率增加2倍。房颤的总发病率＜1%，在65岁以上的老年人中发病率＞5%［1］。家族性房颤较为少见，对于房颤的病因研究有重要意义，现对一家族性房颤进行家系分析。

1 对象及方法

1.1 研究对象 研究对象来自陕西省西安市，籍贯为江苏省南京市，汉族。该家族现有19人，男11人，女8人，年龄14～82岁。

1.2 方法 由两名内科医生按家族调查表采集家族成员的临床病史。所有对象按常规进行体格检查，采集12导联心电图。绘制家系图谱。

2 家系分析及结果

2.1 先证者 男，48岁，无高血压、冠心病、风湿性心脏病病史，甲状腺功能正常，心脏彩超示:双心房扩大，左房室瓣、右房室瓣轻度关闭不全。40岁时出现阵发性胸闷、心悸，多在饭后或活动后出现，曾多次就医，心电图诊断为“阵发性房颤”，后症状逐渐加重，持续出现胸闷、心悸等症状，3年后进展为持续性房颤，接受肺静脉电隔离术后，辅以药物维持窦性心律。

2.2 家系调查 该家系中连续3代19人中有6人患有房颤，3人为持续性，3人为阵发性。先证者的父亲 (Ⅰ1，已去世，52岁发病)、母亲 (Ⅰ2，82岁，65岁发病)、大哥 (Ⅱ1，55岁，46岁发病)均患有房颤，二哥 (Ⅱ5)为疑似患者。其中Ⅰ1有高血压病史二十余年。Ⅰ2有冠心病、高血压病史，曾因脑梗死入院。Ⅱ1无其他心脏疾病病史，频发房性期前收缩十余年，体检发现患有阵发性房颤，半年后转为持续性房颤。而Ⅱ5心电图检查示:频发房性期前收缩，并有阵发性胸闷、心悸症状，发作时脉搏短绌，为疑似患者。在第三代子女中，Ⅲ3(28岁)曾有阵发性房颤发作，Ⅲ4有阵发性胸闷、心悸，Ⅲ1体检时曾发现频发房性期前收缩。

2.3 遗传分析 通过绘制家系图谱，可以看出该家系的发病者多在青壮年发病，在发病时多无器质性心脏病证据，男女均有发病，代代都有发病，呈常染色体显性遗传 (见图1)。

图1 家族性房颤的家系图Figure 1 A pedigree of familial atrial fibrillation

3 讨论

房颤是一种常见的心律失常，然而对其分子病因学却知之甚少。人们很早就认识到遗传因素在房颤发生中的作用，最早的关于家族性房颤的报道见于1943年［2］，国内从1979年开始有家族性房颤的报道［3－5］。综合分析目前报道的家族性房颤的资料［3－8，11］发现，患者多在青壮年期发病，多数无器质性心脏病证据;男女比例无明显差别，代代都有发病，符合常染色体显性遗传的特点。本文报道的此家系符合上述特点。

1997年Brugada等［6］选用300个DNA标记物，对拥有共同祖先的3个西班牙家系进行了全基因组扫描，将房颤的致病基因定位于染色体10q22－24区域，2003年Dawood等［7］在另外4个家系中进行了验证。2003年，Ellinor等［8］调查了一个有9位患者的美国家系，通过基因组扫描发现了一个新的基因定位:染色体6q14－16，但未能克隆出致病基因。

2003年，国内的陈义汉等［9］对山东省一个有42名成员、16位房颤患者的家系进行了微卫星全基因组扫描，然后通过基因的连锁不平衡分析，发现染色体11p15.5上KCNQl(Kv-LQTl)基因的错义突变S140G可能是导致房颤的原因。这是首个确定的致房颤的基因突变。KCNQl基因编码心脏IKS通道 (KCNQl/KCNE1)，也可以和KCNE2和KCNE3构成功能性的钾通道 (KCNQl/KCNE2和KCNQl/KCNE3)。有学者在COS－7细胞膜上克隆表达了该突变基因，并用膜片钳技术分析发现，其对KCNQ1/KCNE1和KCNQl/KCNE2电流产生了“获取功能”效应，即该突变基因和KCNE1或KCNE2基因联合表达时，可引起超极化时内向钾电流增强，导致有效不应期(ERP)的缩短，而ERP的缩短正是房颤多折返环路得以维持的重要因素［10］。房颤持续时间愈久，ERP的改变会愈明显，房颤愈不容易被转复。这个研究中所观察到的S140G突变很可能在心房肌细胞中通过降低动作电位时程 (APD)和有效不应期 (ERP)来诱发和维持房颤。同时作者进一步指出KCNQl不是引起家族性房颤的惟一原因，因为作者没有在另外6个小的家族性房颤家系中发现KCNQl的相同突变。

此后，又有多个房颤致病基因的研究报道了遗传分析的结果， SCN5A、 KCNA5、 KCNE2、 KCNE3、 KCNJ2、 NPPA、NUP155等基因被认为与房颤的发病相关［11］，说明家族性房颤可能存在遗传异质性，即一种遗传性疾病由不同的基因突变引起，可以是不同座位上的突变基因或不同的突变发生在同一座位上，值得进一步分析。下一步，本研究组将搜集更多地家族性房颤家系的资料以进行致病基因的分析。

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5 马桂英，张淑萍.家族性阵发性心房纤颤一家系24例［J］.中华医学遗传学杂志，2000，17(5):376.

6 Brugada R，Tapscott T，Czernuszewicz GZ，et al.Identification of a genetic locus for familial atrial fibrillation ［J］.N Engl J Med，1997，336(13):905－911.

7 Darbar D，Herron KJ，Ballew JD，et al.Familial atrial fibrillation is a genetically heterogeneous disorder［J］.J Am Coll Cardiol，2003，41(12):2185－2192.

8 Ellinor PT，Shin JT，Moore RK，et al.Locus for atrial fibrillation maps to chromosome 6q14－16.［J］.Circulation.2003，107(23):2880－2883.

9 Chen YH，Xu SJ，Bendahhou S，et al.KCNQ1 gain － of－ function mutation in familialatrialfibrillation ［J］. Science，2003，299(5604):251－254.

10 Wijffels MC，Kirchhof CJ，Dorland R，et al.Atrial fibrillation begets atrial fibrillation.A study in awake chronically instrumented goats［J］.Circulation，1995，92(7):1954－1968.

11 Campuzano O，Brugada R.Genetics of familial atrial fibrillation［J］.Europace，2009，11(10):1267－1271.