氨甲环酸对心脏手术后出血量及并发症影响的对照研究

张大发，韦俊，李凯，王滨，杜成，唐进

(1.皖南医学院弋矶山医院胸心外科安徽芜湖 241001;2.南京市胸科医院胸心外科江苏南京 2100029)

近年来，临床用血供需矛盾越来越突出，而体外循环心脏手术常常需要更多的血制品。如何有效减少术后异常出血一直是困扰心脏外科医师的难题。氨甲环酸是一种人工合成的赖氨酸类似物，能够通过抗纤溶而达到减少术后出血的目的。由于抑肽酶可增加术后肾衰发生率及死亡率，大多数医疗中心已将氨甲环酸作为抑肽酶的替代品用于临床［1］。作者对心脏手术中使用氨甲环酸患者的临床资料进行回顾分析，并与使用抑肽酶患者的临床资料进行比较，观察氨甲环酸对成人心脏外科术后出血量及并发症的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2005年1月1日至2010年1月1日560例在我院心胸外科行心脏手术患者的临床资料。所有手术均在体外循环下进行，术前凝血功能障碍者经调整后凝血酶原时间(PT)及部分活化凝血酶原时间(APTT)均在正常范围。年龄≤18岁、行心脏不停跳手术、二次手术者均排除在外。以中国食品及药品监督管理局下令暂停使用抑肽酶的日期(2007年12月19日)为分界线，2005年1月1日至2007年12月18日接受心脏手术且术中使用抑肽酶的患者为抑肽酶组(n=303);2007年12月19日至2010年1月1日手术中应用氨甲环酸患者为氨甲环酸组(n=257)。

1.2 用药方法

麻醉诱导成功后，抑肽酶组经颈静脉给予试验剂量抑肽酶，确认无过敏反应后，再给予其余负荷量，共140 mg;体外循环开始后，再经管路分次给药140 mg;抑肽酶总量为280 mg。氨甲环酸组给药途径相同，麻醉诱导成功后静脉滴注氨甲环酸1 000 mg，20 min内匀速滴完，手术开始后，以400 mg·h－1持续泵入至手术结束，总量为2 000～2 500 mg。

1.3 观察方法

记录两组患者的年龄、性别、体重等，评价组间均衡性。比较两组术后出血量、输血量、二次开胸发生率、急性肾功能不全及低心排综合症等。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 两组术前基本资料比较

见表1。

两组术前严重心功能不全患者(NYHAⅢ-Ⅳ)、糖尿病患者及近期心梗患者的比例及术前血红蛋白水平差异有统计学意义(均P＜0.05)，其余资料差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 抑肽酶组及氨甲环酸组术前资料比较Tab 1 Comparision of preoperalive data between aprotinin group and tranexamic acid group

2.2 两组术中及术后资料比较

见表2。

由表2可见，两组患者均以瓣膜置换或成形为主，总体手术构成比例相似，而手术时间、体外循环时间、主动脉阻断时间等，术后6、12及24 h引流量，术后血制品需求量及术后发生并发症风险，如二次开胸止血、急性肾功能衰竭、低心排综合征等均差异无统计学意义。

3 讨 论

体外循环心脏手术后引流量过大常常增加血制品的需求，而异体输血的危险是显而易见的，包括输血后的免疫抑制、病毒感染等［2］。此外，术后引流量大可增加术后再开胸止血及其他手术并发症的风险。引起术后引流增多的原因很多，最主要的是体外循环后使过度激活纤溶系统，血小板功能异常。纤溶亢进继发于凝血酶形成、纤维蛋白产生及Ⅶ因子的激活［3］。血小板功能异常是由于纤维蛋白溶解系统激活及血小板受体的重新分布。这种由于手术引起的凝血功能紊乱，在胸骨切开后即开始出现，持续至术后24 h。术中预防性应用抗纤溶药物是减少CPB术后出血和输血的最有效办法。

表2 两组手术中及术后资料

抑肽酶是牛肺中提取的单链多肽，是天然的丝氨酸蛋白酶抑制剂，可抑制纤溶酶和补体激活，抑制血浆及组织释放激肽释放酶。但一项全球范围的多中心的回顾性研究表明［4－5］，抑肽酶可增加患者的死亡率及术后急性肾功能不全、心肌梗死、脑血管意外的发生率，建议用其他抗纤溶药物，如氨甲环酸、6-氨基己酸代替。而前瞻性的BART实验的结果证实了上述结论［6］。我国食品及药品监督管理局于2007年12月19日下令暂停抑肽酶在临床上的使用。

氨甲环酸是人工合成的赖氨酸类似物，能够与纤溶酶原赖氨酸结合位点可逆性结合，抑制纤溶酶原活性，使之不能激活纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解。TA氨甲环酸对纤溶酶的直接抑制作用较弱，半衰期为80 min，静脉给药1 h后血浆浓度达峰，进入血液后约有3%与纤溶酶结合，95%以上以原型从尿中排出，清除率1 h约30%，3 h约45%，24 h后90%。早在抑肽酶停用前，氨甲环酸即开始在临床上使用。大部分抑肽酶的研究中［7－10］均将氨甲环酸作为对照组，结果表明，氨甲环酸同样具有良好的止血效果，且无与其相关的并发症发生及死亡率的增加。

本研究回顾分析了我科5年来连续的病例，以停用抑肽酶的时间为自然分界，两组匹配性较好，避免了选择偏倚。抑肽酶减少术后出血量的作用已被广泛论证，故本研究中直接将氨甲环酸组与之比较，而未设置参照组，反映了临床实际中氨甲环酸对心脏手术围手术期的影响。研究结果显示，氨甲环酸在减少术后出血、术后血制品需求方面与抑肽酶相比同样有效。国外研究［1、3、6］结果显示，氨甲环酸的止血效果较抑肽酶稍差，但差异无统计学意义。本研究亦显示，氨甲环酸组术后6、12、24 h引流量均多于抑肽酶组。分析原因，主要由于氨甲环酸的作用特点是竞争性抑制纤溶酶原激活性，难以完全抑制继发的纤溶亢进。

体外实验中氨甲环酸浓度＞10 mg·L－1即能抑制纤溶酶的活动，阻止正常人纤维蛋白溶解，且止血效果并不随剂量增加而递增，小剂量与大剂量给药组之间出血量与输血量并无明显差异［11－12］。而对于用药时机的研究结果显示，单次给药联合术中持续泵入维持的效果优于单次给药。我科采用单次给药+静脉维持方式，诱导后静脉滴注氨甲环酸1 000 mg，手术开始后以400 mg·h－1量持续泵入，直至手术结束，共约2 000～2 500 mg，取得了较为满意的临床效果。

BART研究［6］还显示，相对于抑肽酶，氨甲环酸致急性肾功能衰竭和死亡的风险明显降低。但本研究中，两组间急性肾功能衰竭和低心排的发生率无显著差异(1.9%vs2.3%，3.1%vs3.0%)，与心脏手术一般并发症发生率相近［1－2］。其原因主要与本研究样本量较小、总体死亡率低有关。两组中死亡的患者均有年龄大、术前心功能差及近期心梗等危险因素。多因素回归分析［15］显示，应用抑肽酶、糖尿病、年龄＞75岁、手术时间延长、术前充血性心衰及慢性肾功能不全等，均为术后死亡的危险因素。如去除有上述危险因素的患者，术中应用抑肽酶或者氨甲环酸，哪组能获益更多，尚缺乏设计良好的随即前瞻和双盲实验［16］。

本研究结果显示，氨甲环酸用于心脏手术可有效减少术中止血时间，同时减少术后出血及血制品需求，其效果与抑肽酶近似，并且不增加死亡率及并发症风险。

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