血清合肽素、降钙素原对COPD急性加重患者临床风险预测的价值

吴丽芳，张卫国，姜艳平，赵云峰

(1.东南大学附属中大医院 检验科，江苏南京 210009;2.东南大学附属中大医院呼吸科，江苏 南京 210009)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系统常见病、多发病，其并发症多、死亡率较高。目前，对COPD患者进行合理临床评估和疾病风险预测仍然是临床的一大难题。研究显示:多种心、肺疾病患者血液中抗利尿激素水平明显升高，但由于它生物半衰期短暂、测定方法复杂而费时，限制了其临床应用［1］。合肽素是与抗利尿激素同源含有39个氨基酸残基的糖肽，为抗利尿激素原C端部分肽段，血液中合肽素水平可准确反映抗利尿激素水平高低［1］。近来研究显示，在脓毒性休克、COPD、急性心肌梗死和心衰等疾病中，患者血清或血浆合肽素水平明显升高［2-4］，并且与疾病严重程度密切相关［5］。降钙素原是严重细菌感染早期释放的一种糖蛋白，有助于肺炎早期病原学诊断并指导抗生素使用，近来发现COPD急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)患者的血清降钙素原水平明显升高［6］。为此，本研究动态检测了AECOPD患者血清合肽素、降钙素原水平，评估其对AECOPD患者临床风险预测的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2010年7月至2011年2月在东南大学附属中大医院呼吸科因AECOPD住院治疗的患者159例，其中男112例，女47例，平均年龄(71.0±11.5)岁。患者入选标准:依据慢性阻塞性肺病全球倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)诊断为COPD［即吸入支气管扩张剂后第一秒用力呼气容积(FEV1)与用力肺活量(FVC)的比值＜70%］。本研究AECOPD诊断标准参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南2007修订版》［7］，即患者在短期内呼吸系统症状明显，咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏液脓性，可伴有发热等症状，甚至需要全身使用激素或抗生素治疗。此外亦可出现全身不适、失眠、嗜睡、疲乏抑郁和精神紊乱等症状。

患者排除标准:(1)年龄＜40岁;(2)无法行肺功能检查者;(3)精神障碍者;(4)合并严重心脏、肾脏疾病患者;(5)支气管哮喘、肺癌等其他需治疗的慢性呼吸系统疾病患者。

为了确保入组患者符合本研究要求，所有患者入组前均接受肝肾功能、心电图、胸部CT、超声心动图、肺功能等检查，入组时登记临床基本资料，包括年龄、性别、文化程度、吸烟史、COPD病程及病史等。所有患者均自愿加入本研究，并签署知情同意书。本研究得到东南大学附属中大医院伦理委员会同意。

1.2 标本采集及检测

入组后使用抗生素治疗前采肘静脉血液5 ml，以3 000 r·min－1离心10 min，分离血清后于 －70 ℃保存。入组后第14天和第6个月末随访时分别再次留取血清标本并冻存。在随访结束后对血清标本统一测定。合肽素采用酶联免疫吸附测定，试剂盒购自美国ADL公司;降钙素原采用电化学发光法，分析仪和试剂均由Roche Cobas公司提供，具体操作步骤均严格参照试剂盒说明书进行。

1.3 统计学处理

全部数据均经SPSS 17.0统计软件处理。组间比较采用配对t检验、两独立样本t检验。Kaplan-Meier生存曲线、多变量Cox回归模型分析各项临床指标与患者死亡事件的关系。采用受试者工作特征(ROC)曲线分析血清合肽素水平预测患者死亡风险的准确性。所用的检验都是双侧检验，当P＜0.05时表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 AECOPD死亡组与生存组资料比较

至随访结束，AECOPD死亡患者13例(死亡组)，生存患者146例(生存组)，两组一般资料比较见表1。

表1 AECOPD死亡组与生存组一般资料比较Tab 1 Comparison of characteristic between the dead and the survivor of AECOPD

由表1可见:两组患者年龄、性别、吸烟史、FEV1占预计值百分比、COPD病程差异均无统计学意义(P＞0.05)，但是死亡组急性加重住院时间明显延长(P＜0.05)。

表2 AECOPD死亡组与生存组血清合肽素和降钙素原水平比较Tab 2 Comparison of plasma level of copeptin and procalcitonin between the dead and survivor of AECOPD

由表2可见:入组时AECOPD患者血清合肽素、降钙素原水平均已明显升高(P＜0.05)，第14天两个指标均显著降低，且与第6个月末水平无显著差异。在入组时、第14天死亡组患者血清合肽素水平均明显高于生存组(P＜0.05)，而两组间降钙素原水平差异均无统计学意义(P＞0.05)。由于第6个月末死亡组患者数据缺失较多，两组无法比较。

2.2 生存分析

入组时血清合肽素水平≥16.84 pmol·L－1(第75%分位数)和 ＜16.84 pmol·L－1患者 Kaplan-Meier生存曲线见图1。

图1 血清合肽素和降钙素原水平较低和较高患者生存函数Fig 1 Survival probability of patients with low and high level of copeptin and procalcitonin

图1A显示，血清合肽素水平≥16.84 pmol·L－1(第75%分位数)患者死亡率显著高于血清合肽素水平 ＜16.84 pmol·L－1患者(P＜0.05);但是血清降钙素原水平≥0.075 ng·ml－1(第75%分位数)与 ＜0.075 ng·ml－1患者死亡率差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 血清合肽素水平预测死亡的ROC曲线

多变量Cox回归模型分析评估入组时患者血清合肽素及降钙素原水平、年龄、吸烟史、FEV1占预计值百分比、COPD病程、随访期内急性加重次数在预测临床死亡风险中的价值，结果显示，患者血清合肽素水平是随访6个月内患者死亡事件的独立预测因子(P＜0.05，图2)，其他因素与死亡事件的发生无显著相关性(P＞0.05)。

患者入组时血清合肽素水平预测死亡的ROC曲线下面积为0.74(0.61～0.87，图2)。取最佳截断值13.31 pmol·L－1时敏感性为84.6%，特异性为61.6%，因此Youden指数为0.46。

3 讨 论

图2 血清合肽素水平预测患者死亡事件的ROC曲线Fig 2 Receiver operating characteristic curve of copeptin to predict the probability of death

COPD患者致残率和社会经济负担都比较高，因此，准确的疾病风险预测对于医疗资源的合理分配极为重要。本课题评估血清合肽素、降钙素原对慢性阻塞性肺疾病急性加重患者临床风险预测的价值，结果显示:AECOPD患者入组时血清合肽素和降钙素原水平均已明显升高。6个月随访结果发现:入组时血清合肽素水平较高的AECOPD患者死亡率明显升高，而入组时降钙素原水平较高的AECOPD患者死亡率未见明显升高。多变量Cox回归模型分析结果显示:入组时血清合肽素水平是6个月内AECOPD患者死亡事件发生的唯一预测因子，并且血清合肽素水平预测患者6个月内死亡事件的准确性比较好。

有研究［8-9］显示:呼吸道感染、缺氧是引起AECOPD患者血清合肽素升高的重要原因。本研究入组患者入院时均存在感染及呼吸衰竭，此为患者入院时血清合肽素升高的主要原因;而经过积极治疗，AECOPD患者感染得以控制、呼吸衰竭得以纠正，血清合肽素浓度较前明显下降，说明AECOPD患者感染得到控制、呼吸衰竭得以纠正是AECOPD其血清合肽素浓度下降的主要原因。血清降钙素原是严重细菌感染出现全身炎症反应时由巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、神经内分泌细胞分泌的一种糖蛋白，与患者感染严重程度密切相关［10-12］。本研究结果显示:血清降钙素原水平与患者随访6个月内死亡事件的发生无显著相关性，不能作为AECOPD患者远期风险预测指标。

综上所述，我们认为血清合肽素水平可以作为AECOPD患者临床风险预测生物学指标。但是本实验收集的样本例数有限，可能对最后的试验结果有一定影响，并且随访时间相对比较短，不能排除存在季节变化的偏差，希望今后有大样本、更长时间随访的研究对这一结果加以证实。

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