唑来膦酸钠治疗老年骨质疏松98例

袁元杏 李 青 梅 治 梁道臣 张爱明 姚海燕 范志丹

(中山市人民医院骨二科，广东 中山 528403)

随着社会经济的发展，我国人均寿命得到了明显延长，但与此同时，骨质疏松(OP)却逐渐成为老年患者日益突出的健康问题。加强老年OP的防治工作、预防骨折等并发症的发生，已成为社会各界的共识。2009年7月以来，我院对老年OP患者应用唑来膦酸钠治疗98例，取得良好效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本组98例，其中男25例，女73例，年龄50～87岁，平均(71.6±12.7)岁。男性患者均有近期脊柱骨折史;女性患者有近期脊柱骨折史者55例，无骨折病史者18例，所有女性均已绝经。绝经时间2～35年，平均(21.8±11.4)年。本组中还有24例(男9例，女15例)为因红斑狼疮或肺气肿哮喘等疾病长期服用激素治疗者。主诉症状:腰背疼痛98例，身高变矮65例，并发脊柱骨折80例。腰背疼痛病史3～21年，平均(15±8.4)年。否认既往骨折史但照片发现存在陈旧性脊柱骨折者有61例，本组并发脊柱骨折的80例均为3个月内腰背突发疼痛加重MR示新鲜脊柱骨折者。入院后均行碱性磷酸酶、肾功能，血钙等化验检查及X线及MR等影像检查，以明确骨折诊断及指导治疗，同时行骨密度(BMD，DXA法)检查了解是否存在OP。本组经X线及MR影像检查明确为新鲜脊柱骨折者80例，男25例，女55例，确诊后均接受经皮椎体成形术或经皮后凸成形术治疗，BMD(0.449～0.772)g/cm2，平均(0.703±0.187)g/cm2，男性(0.735 ±0.122)g/cm2，女性(0.671±0.184)g/cm2。长期服用激素者平均BMD(0.611±0.131)g/cm2，所有患者BMD的T值均达－2.5T以上，OP诊断明确。取同期因脊柱骨折接受椎体成形术治疗、发现患有OP而未应用双膦酸盐类药物进行治疗的患者167例作对照，其中男性41例，女性126例，年龄55～90岁，平均(73.5±14.2)岁。BMD平均(0.689±0.153)g/cm2，研究组与对照组在性别年龄及生活状况方面相仿，骨密度情况无明显差异。所有研究组或对照组患者出院后均维持骨化三醇0.25μg/d，及每天800 mg以上钙剂的治疗。

1.2 用药患者纳入标准 女性50岁以上已绝经，男性年龄在60岁以上，有明确腰痛不适或身高下降等全身症状、BMD值≥2.5T，肾功能良好，血钙正常。无严重肾功能不全及低血钙等用药禁忌证，经患者同意接受治疗者。

1.3 唑来膦酸钠使用方法 在注射前先给患者补充液体500～1 000 ml以充分水化，再经静脉以不小于半小时的速度输入100 ml剂量为5 mg的唑来膦酸钠，输后再予液体500～1 000 ml。观察患者尿量，血压、脉率、体温等生命体征的变化以及流感样症状的存在情况，所有患者均住院观察。用药后有患者难以忍受的全身酸痛或体温高于38.8℃的发热者，予布洛芬片0.1 mg口服或予地塞米松10 mg静注。

1.4 观察指标 ①患者用药后的副反应;②与用药前比较，患者用药后半年及1年时的碱性磷酸酶、肾功能和血钙变化;③与用药前比较，患者用药后1年时骨密度的变化，④用药组及对照组患者1年以来再发骨折的情况。⑤患者用药后原有主诉症状的变化。

1.5 统计分析 应用SPSS13.0统计学软件，计量资料组间比较采用配对T检验，计数资料组间比较行χ2检验。

2 结果

2.1 随访情况 本组患者2009年7月开始用药，2011年3月随访结束，随访12～20个月，平均(14.2±3.2)个月，治疗组2例失访，实际随访98例，对照组5例失访，实际随访167例。

2.2 不良反应 用药后当天出现发热(体温高于38.5℃)18例，发生率为18.4%;全身肌肉酸痛23例，发生率为23.5%，以上两种症状均于出现2 d后自然消退。发热者中高于39℃者3例，均以地塞米松10 mg静注后体温下降;高于38.8℃但低于39℃者2例，以布洛芬片1片服用后退热。1例用药5 d后全身皮肤瘙痒，皮肤出现散在斑丘疹，经住院抗过敏治疗达2 w后症状缓解。1例可疑多发性骨髓瘤伴脊柱骨折患者用药后2 w确诊多发性骨髓瘤，接受多次化疗，1年后出现肌酐明显升高的氮质血症。碱性磷酸酶、肾功能(血肌酐)和血钙等指标在用药后半年及1年时与用药前比较无明显差异，用药后未出现低血钙表现。

2.3 缓解情况 所有伴发脊柱新鲜骨折者行椎体成形术后腰痛症状均于术后明显缓解(以VAS评分下降2级以上为缓解标准)，缓解率100%。18例无骨折者原有腰痛症状用药后亦有16例缓解，缓解率88.9%，但缓解时间2～6个月，平均(3.8±1.6)个月。

2.4 BMD 研究组在用药1年后较用药前提升7.74%，1年前后BMD比较差异有显著性(t=3.97，P＜0.001)，而对照组1年后BMD下降2.18%;1年前后BMD比较未见明显差异(t=0.72，P＞0.05)，同时比较研究组与对照组1年后BMD变化，两者差异有显著性(P＜0.001)。见表1。再发骨折方面，1年后研究组有1例再发脊柱骨折，对照组有5例再发骨折，包括1例脊柱骨折、1例腕部骨折、1例肱骨颈骨折和3例髋部骨折，再发骨折率治疗组(1.02%)较对照组(3.59%)明显下降(χ2=24.5，P ＜0.001)。

表1 研究组及对照组患者1年前后BMD对比(g/cm2)

3 讨论

双膦酸盐药物的研制已成为治疗OP中最有前景的药物。唑来膦酸与其他双膦酸盐一样，进入体内后大部分经肾排出体外，其余被骨组织迅速吸收，并直接与骨表面结合，当破骨细胞侵蚀骨组织的时候，会将骨表面的双膦酸盐吸收入破骨细胞体内，破骨细胞内FPP合成酶是合成细胞结构蛋白所必需的酶，双膦酸盐抑制了FPP合成酶的作用，导致了破骨细胞凋亡、无法进行骨吸收，从而达到抗OP的治疗作用。与其他双膦酸盐比较，唑来膦酸钠特有的二氮咪唑杂环结构使它与骨表面羟基磷灰石的结合力更高〔1〕，抑制FPP合成酶的作用更强〔2〕。

Black等〔3〕发现新发髋部骨折、椎体骨折和非椎体骨折(包括髋部骨折)的风险在唑来膦酸治疗组(5 mg)为1.44%、0.53%和7.97%，而安慰组则高达2.49%、2.59%和10.71%，治疗组相对骨折风险显著降低41%、77%和25%;而在分层研究中治疗组较对照组第1、2、3年减少新发椎体骨折的风险分别为60%、71%和70%。同时应用唑来膦酸钠疗3年时与安慰剂组比较，椎体、全髋以及股骨颈骨密度均分别显著提升达6.02%，6.71%和5.06%。本组用药后骨折再发率明显降低的结果与文献结果相仿，但本研究显示BMD值提升7.74%较文献值为高，而对照组没有升高却下降了2.18%，这可能与本市的医疗现状有关。本市的OP防治工作刚起步，市民普遍对OP缺乏了解，未从生活上进行积极预防，更未引起医务人员的足够重视，医务人员既没有进行OP的普查与宣传也没有对患病者进行积极的药物干预，导致了本组所有患者在就医前就基本没有采取任何的OP防治措施，处于一种OP高风险的状态。一旦患者采取了有效的防治措施，OP的高风险状态迅速得到好转有关。另外本组研究病例数虽然与文献比较明显偏少可能对结果有一定的影响，但初步研究已表明了唑来膦酸钠疗后可明显降低OP患者的再骨折风险，同时可提高OP患者的BMD。

应用唑来膦酸钠的最大优点是提供静脉用药，药物的生物利用度高，同时因半衰期长，只需一年一次，极大地方便了患者，很好地解决了药物依从性问题。但在应用药物时我们应注意以下问题:首先在明确OP诊断并拟用药前，先检查患者的血肌酐和血钙，确定肌酐清除率以及血钙符合治疗标准才可以用药。本药物进入人体后约39%以原形经肾排出，因此肾功能良好以及给药前适当水化是保证用药安全的首要条件，本组有1例出现用药1年后出现氮质血症，因患者后确诊多发骨髓瘤并行多次化疗，药物对肾功能的影响尚难明确。其次，用药后患者血钙会降低，为防低钙血症的发生，用药前需确保患者血钙正常，并在用药后需持续补充钙剂和维生素D。最后，因药物进入人体后抑制了细胞内FPP合成酶的作用，导致了T细胞的活化增殖分泌出大量 TNF-α、IL-6、IFN-γ等细胞因子，部分患者会有发热、肌痛、关节疼痛、头痛及流感样症状等各种不适，这种不适一般持续2～3 d后才逐渐消失。因此用药前需要与患者充分沟通可能发生的各种副反应，以免引起患者不必要的恐慌。

1 Nancollas GH，Tang R，Phipps RJ，et al.Novel insights into actions of bisphosphonates on bone:differences in interactions with hydroxyapatite〔J〕.Bone，2006;38:617-27.

2 Dunford JE，Thompson K，Coxon FP，et al.Structure-activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates〔J〕.J Pharmacol Exp Ther，2001;296:235-42.

3 Black DM，Delmas PD，Eastell R，et al.Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis〔J〕.N Engl J Med，2007;356:1809-22.