发作性睡病的临床进展

喻东山

发作性睡病是以白天睡眠过多、猝倒症、入睡前/醒前幻觉和睡眠瘫痪为四联症。患病率1/2000［1］，男性患病率比女性稍高(相对危险性1.6:1)，10～25 岁起病者居多［2］，小则童年期即有症状，老则60 岁后起病［3］。本文对发作性睡病的临床进展作一综述。

1 发生机制

1.1 非生化方面

1.1.1 快眼动(REM，rapid eye movement)睡眠侵入觉醒 正常睡眠分为REM 和非快眼动(NREM)睡眠，人类入睡后先进入NREM 睡眠，然后与REM 睡眠交替发作，每周期90 分钟，每夜4～5 个周期，前半段以NREM 睡眠为主，后半段以REM 睡眠为主。发作性睡病比非发作性睡病在入睡时更快进入REM 睡眠，该现象称为REM 睡眠潜伏期缩短，或入睡时直接进入REM 睡眠。发作性睡病的猝倒症、入睡前/醒前幻觉和睡眠瘫痪可看作是REM 睡眠侵入觉醒的结果［1］。

1.1.2 激动杏仁核增加REM 睡眠 当表达强烈情感时，激活杏仁核神经元，投射至桥脑脚背外侧被盖核群和周边区域，增加REM 睡眠。发作性睡病的狗在猝倒症发作前一瞬间和发作期间，杏仁核经常是激动着的，提示激动杏仁核可能通过增加REM 睡眠而触发猝倒症［4］。

1.1.3 免疫反应 伴猝倒症的发作性睡病病人95%的有白细胞抗原亚型DQB1* 0602，不伴猝倒症的发作性睡病病人仅41%的有此抗原，普通人群仅18%～35%的有此抗原，提示发作性睡病与免疫抗原相关联。但无证据表明，发作性睡病与免疫反应相关联［1］。有可能是在发病前后，中枢神经系统一过性发生自身免疫反应，损害了下丘脑分泌素神经元，引起发作性睡病［5］，而人类尚未检测到这种免疫反应［1］。

1.1.4 基因突变 司坦福研究者证实，自体隐性突变可能破坏下丘脑分泌素2 型受体基因，导致下丘脑分泌素不足，引发狗的发作性睡病。但人类筛查伴猝倒症的发作性睡病病人下丘脑分泌素系统的突变，仅发现1 例病人有这种突变，故多数病人不是基因突变所引起［1］。

1.1.5 危险因素 ①遗传或家族危险性;②超重或肥胖:发作性睡病与肥胖相关联，有两种观点，一种观点是认为嗜睡导致肥胖;另一种观点则认为，由下丘脑广泛异常导致嗜睡、猝倒、肥胖和过早发育［6］，故嗜睡与肥胖相关联;③3 月份出生:每年3 月份出生者患发作性睡病的率较高［2］。

1.2 生化方面

1.2.1 下丘脑分泌素 由围绕两侧穹隆的下丘脑神经元和下丘脑背外侧神经元产生下丘脑分泌素，该素是兴奋性、促觉醒的神经递质［3］，分为下丘脑分泌素-1 和下丘脑分泌素-2，由交叉上核(生物节律钟)调节其生物节律(醒高睡低)，下丘脑分泌素神经元投射至下丘脑后部的结节乳头核，分泌组织胺;投射至基底前脑，分泌乙酰胆碱，两者均保持觉醒;投射至中脑网状结构的被盖外侧核和桥脑网状结构，抑制胆碱能的开REM 细胞，抑制REM 睡眠发生［7］。

动物实验。下丘脑分泌素或其受体不足引起发作性睡病，证据是:①缺乏下丘脑分泌素的小鼠有猝倒症样行为;②给狗使用下丘脑分泌素-1，减轻了发作性睡病，正常化了睡眠-觉醒模式［8］。

人类研究。Mignot 等研究了发作性睡病病人，报告下丘脑分泌素水平不足比水平正常者，多次睡眠潜伏期≤5 分钟和入睡直接进入REM 睡眠达2 次以上的频度较高(78%:48%)，提示下丘脑分泌素有抗睡眠和抑制REM 睡眠效应。发作性睡病病人的下丘脑分泌素不足，不能抗睡眠，故白天睡眠过多;不能抑制REM 睡眠，引起猝倒症、入睡前/醒前幻觉和睡眠瘫痪［9］。

1.2.2 单胺 下丘脑分泌素神经元投射至蓝斑，分泌NE;投射至缝际核群，分泌5-羟色胺(5-HT);投射至中脑腹侧被盖部，分泌多巴胺(DA);从而激活单胺(DA、NE 和5-HT)能，维持唤醒。发作性睡病病人的下丘脑分泌素不足，导致单胺不足，当NE 和5-HT 能不足时，不能抑制桥脑网状结构的胆碱能神经元，胆碱能神经元脱抑制兴奋，引起REM 睡眠，表现猝倒症，NE 回收抑制剂拟NE 能，NE 激动突触后膜α1B受体，抑制REM睡眠，治疗狗的猝倒症。当DA 能不足时，不能维持觉醒，引起白天睡眠过多，苯丙胺和莫达芬尼阻断DA 回收，改善白天睡眠过多。帕金森氏病病人用多巴胺D2/D3受体激动剂引起频繁睡眠发作［1］，故假定，阻断DA 回收是通过激动D1受体引起觉醒的。

1.2.3 乙酰胆碱 胆碱能神经元引发REM 睡眠，抗胆碱药通过阻断M2而非M1受体，显著减轻狗的猝倒症［1］。在人类，抗胆碱药因不良反应而不用于抗猝倒症。

2 典型表现

2.1 白天睡眠过多 有两方面表现，一方面是背景思睡;另一方面是白天反复发作的、强烈的、不可抗拒的、时机不当的睡眠，当进食、工作、社交、驾车或操作危险机器时，不自主地睡着。这种“睡眠发作”类似睡眠剥夺或其他严重睡眠障碍引起的嗜睡［3］，并不是突然入睡。短期小睡(10～15分钟)后精力恢复，不久又想睡，一天发几次，环境单调更易发生［2］。

2.2 猝倒症 当有强烈情感反应时，易引起猝倒症，其中正性情感(如大笑、情感高涨或性唤醒［5］)比负性情感(如愤怒)更易引起。警觉性刺激、应激、疲劳和思睡也可触发猝倒症，而害怕、厌食或药物引起的不适则减轻猝倒症［1］。

猝倒症表现为部分或广泛的、差不多总是双侧的骨骼肌肌张力丧失。重致全身瘫痪，因突然虚脱而跌倒，但意识清晰，定向清楚，只是不能动弹;中致强烈情感体验时感到虚弱;轻致几个肌群肌张力丧失，表现双睑下垂、头下垂、说话含糊、下颌无力、手上东西脱落［5］、膝盖稍弯一下。

猝倒症持续几秒～几分钟，一天发向次。这可能是正常REM 睡眠的肌张力丧失成分侵入觉醒的结果［5］。当猝倒症发作时，面部或肢体可有不规则的抽搐，易误诊为癫发作。

2.3 入睡前/醒前幻觉 入睡前幻觉是觉醒到睡眠的移行期发生的幻觉，醒前幻觉是睡眠到觉醒的移行期发生的幻觉。幻觉形式多样，如幻视、幻听、幻触或多种幻觉并存，常为一过性，偶尔持续几分钟;幻觉内容古怪，常为威胁性或害怕性。幻觉既有做梦成分，又有意识成分，是REM 睡眠的做梦成分侵入觉醒的结果，病人自感真实，以致有时误诊为精神分裂症［5］，但抗精神病药治疗无效［3］。

2.4 睡眠瘫痪 从睡眠到觉醒或从觉醒到睡眠的移行期不能动弹，称为睡眠瘫痪。睡眠瘫痪是REM 睡眠肌张力缺乏成分侵入觉醒的结果。睡眠剥夺和仰卧位能恶化睡眠瘫痪，发作时可以十分警醒，特别是当同时发生入睡前/醒前幻觉时，病人常报告有极度恐惧和窒息感。其实REM 睡眠时膈肌活动正常，能保证正常呼吸［3］，窒息感只是病的主观感受。持续几秒～几分钟，可能自发消失，或通过同床伙伴的触碰所消失［10］。

症状频度。发作性睡病好发年轻人，多以白天睡眠过多为首发症状，在60 岁以上病人，多以猝倒症为首发症状［2］。症状出现率白天睡眠过多最高(100%)，猝倒症次之(70%)，睡眠瘫痪又次之(30%～50%)，入睡前/醒前幻觉最低(20%～40%)，4 组症状兼备的仅为11%～14%［2］。

2.5 夜间分段睡眠 是指夜间觉醒次数多，觉醒时间长，将睡眠分为数段，称为夜间分段睡眠。发作性睡病病人在白天觉醒时易睡，夜间睡眠时易醒，即睡眠在不适当时机侵入觉醒，觉醒在不适当时机侵入睡眠［3］，而一天的总睡眠时间并不增加。

2.6 自动性行为 自动性行为是在睡眠期间心不在焉地执行任务［2］，是“缺乏思想”的说话或行为，常无意识，事后不能回忆［3］。

3 诊 断

3.1 伴猝倒症的发作性睡病诊断标准

3.1.1 白天睡眠过多至少持续3 个月

3.1.2 明确存在情感触发的猝倒症

3.1.3 多次睡眠潜伏期试验发现，睡眠潜伏期平均≤8 分钟，并且入睡直接进入REM 睡眠2 次以上，或者脑脊液下丘脑分泌素-1≤110ng/L，或不足正常对照平均水平的1/3。

3.2 不伴猝倒症的发作性睡病诊断标准

3.2.1 白天睡眠过多至少持续3 个月

3.2.2 尽管可能报告猝倒症样症状，但无典型的猝倒症。

3.2.3 多次睡眠潜伏期试验发现，睡眠潜伏期平均≤8 分钟，并且入睡直接进入REM 睡眠2 次以上，或者脑脊液下丘脑分泌素-1≤110ng/L，或不足正常对照平均水平的1/3。

3.2.4 另一种障碍或药物治疗不能更好地解释白天睡眠过多

3.3 内科疾病引起的发作性睡病诊断标准

3.3.1 白天睡眠过多至少持续3 个月

3.3.2 有明确的猝倒症史

3.3.3 多次睡眠潜伏期试验发现，睡眠潜伏期平均≤8 分钟，并且入睡直接进入REM 睡眠2 次以上，或者脑脊液下丘脑分泌素-1≤110ng/L，或不足正常对照平均水平的1/3。

3.3.4 单一障碍不能解释白天睡眠过多［1］，内科或神经科疾病可说明白天睡眠过多。

4 鉴别诊断

4.1 阻塞性睡眠窒息 许多阻塞性睡眠窒息病人因有睡眠过多易误诊为发作性睡病，兴奋剂治疗又能减轻症状，但未治疗阻塞性睡眠窒息的医学后果如心律失常和高血压，甚至能恶化这些结果［5］。可通过多导仪评价所识别。

4.2 帕金森氏病 20%～50%的帕金森氏病病人表现白天睡眠过多，病因不清，与夜间分段睡眠或睡眠有关运动障碍有关。DA 激动剂恶化白天睡眠过多，撤除DA 激动剂可部分缓解白天睡眠过多，但恶化帕金森氏病［2］。

4.3 处方药物 如镇静药、镇静性抗抑郁药和抗抽搐药可增加睡眠。主诉白天睡眠过多的个体也应筛选物质滥用，当使用镇静性物质或撤除兴奋性物质时，也可引起白天睡眠过多［2］。

4.4 疲劳 许多内科和精神障碍可引起疲劳，疲劳是感到倦怠或思睡，而不是倾向睡着，疲劳者多次睡眠潜伏期试验相对正常，而白天睡眠过多者多次睡眠潜伏期缩短。

4.5 精神分裂症 精神分裂症与发作性睡病均以15～25 岁发病为多，都有幻觉，但两病的幻觉类型分布不一样，幻听率精神分裂症病人为81%，发作性睡病为45%;幻视率发作性睡病病人为83%，精神分裂症病人为29%;运动性幻觉率发作性睡病病人为71%，精神分裂症病人为5%，且发作性睡病的幻觉多与睡眠有关，依赖于姿位，而精神分裂症则不是如此［2］。

4.6 抑郁和焦虑 大型流行学研究发现，睡眠瘫痪个体的双相抑郁和焦虑障碍率显著升高，一些小型研究发现，创作后应激障碍比非创伤后应激障碍的睡眠瘫痪率高，故如发现这些精神疾病，应作相应治疗。如睡眠瘫痪为唯一症状，常用再保证处理;如睡眠瘫痪频繁出现，用选择性5-羟色胺回收抑制剂抑制REM 睡眠可能有效［10］。

5 猝倒症的药物治疗

NE 能和弱5-HT 能回收阻断剂可减少猝倒症发作。抗抑郁药的去甲基代谢物比起原药，如去甲丙咪嗪比丙咪嗪，去甲氯丙咪嗪比氯丙咪嗪，去甲氟西汀比氟西汀，阻断NE 回收选择性较大，半衰期较长，体内较易蓄积，预防狗的猝倒症发作较有效。抗猝倒症药的药效与阻断NE 回收的效价相关，阻断NE 回收的效价依次为去甲丙咪嗪＞去甲替林＞去甲氯丙咪嗪=丙咪嗪＞阿米替林＞氯丙咪嗪＞氟西汀＞去甲氟西汀，而抗猝倒症效应依次为去甲丙咪嗪＞去甲氯丙咪嗪＞去甲替林＞丙咪嗪＞阿米替林＞去甲氟西汀＞氯丙咪嗪＞氟西汀，两组大体平行［1］。尽管NE 能抗抑郁药治疗猝倒症立即有效，但当突然断药时，会引起猝倒症反跳。

5.1 氟西汀 氟西汀选择性阻断5-HT 回收(5-HT ＞＞NE=DA)，治疗猝倒症常需60mg/d，比治疗抑郁症的20～40mg/d 为高［13］。因为氟西汀阻断NE 回收弱，故需较高剂量才有效，而阻断5-HT 回收在高剂量时才有边缘抗猝倒症效应。

5.2 文拉法辛 文拉法辛阻断5-HT 回收≥阻断NE 回收，阻断DA 回收更弱，治疗猝倒症疗效佳，是首选新药。文拉法辛即释剂(博乐欣)半衰期短(仅6 小时)，宁可用文拉法辛延释剂(怡诺思)，后者常用量为75～375mg/d［11］。

5.3 三环抗抑郁药 丙咪嗪阻断单胺回收(NE=5-HT ＞DA)，其活性代谢物去甲丙咪嗪也阻断单胺回收(NE ＞＞5-HT ＞DA)，均可治疗猝倒症，丙咪嗪治疗抑郁症的剂量为75～300mg/d，而治疗猝倒症剂量仅为10～100mg/d［5］，因为较低剂量即可拟NE 能，此外，丙咪嗪的抗胆碱能也能抗猝倒症，因有镇静效应，故不常用。氯丙咪嗪(10～150mg/d)阻断单胺回收(5-HT ＞NE ＞＞DA)，抗胆碱能，也可治疗猝倒症［11］。

5.4 γ-羟基丁酸钠 该药激动γ-氨基丁酸B受体和其他γ-羟基丁酸受体，在夜间减少DA 释放，促进慢波睡眠［5］，到白天继发性释放DA，治疗白天睡眠过多和猝倒症。多中心试验证实，γ-羟基丁酸钠是治疗发作性睡病的理想一线药物［3］，美国食品药品管理局(2002)批准该药为治疗发作性睡病的猝倒症和白天睡眠过多的唯一药物。每夜服2 次，睡前服2.25～4.5g，2.5～4 小时后再服2.25～4.5g，一段时间内起效。常见不良反应有破坏夜眠、思睡、头痛、眩晕、鼻咽炎、恶心、呕吐和尿失禁［11］。

5.5 阿托西汀(atomoxetine) 阿托西汀特异性阻断NE 回收，常用于注意缺陷/多动障碍，是弱兴奋剂。是治疗发作性睡病-猝倒症的首选新药，缺点是厌食、半衰期短［11］。

6 白天睡眠过多的药物治疗

美国食品药品管理局指出，有4 种药物(利他林、右旋苯丙胺、莫达芬尼和γ-羟基丁酸钠)是治疗发作性睡病-白天睡眠过多的一线药物［3］，这些药物都是中枢拟交感药物，促进单胺释放和阻断单胺回收，以莫达芬尼和γ-羟基丁酸最常用。

6.1 利他林 利他林阻断单胺回收(DA ＞NE ＞＞5-HT)，治疗睡眠过多，常用量10～60mg/d［5］，不良反应有神经质、失眠、眩晕、头痛、厌食、恶心、心动过速、高血压和低血压［11］。

6.2 右旋苯丙胺 苯丙胺增加单胺释放(DA ＞NE ＞＞5-HT)，阻断DA 回收。其中右旋苯丙胺(5～30mg/d)增加DA 传导更突出，其唤醒效应是左旋苯丙胺的4 倍［1］，用以治疗白天睡眠过多。一项研究发现，右旋苯丙胺治疗白天睡眠过多的效果(改善88%)优于比利他林(改善35%)和莫达芬尼(改善38%)，但用量(60mg)也比常用量大;左旋苯丙胺较高剂量增加NE 能，治疗猝倒症。在美国临床实践中，苯丙胺排在γ-羟基丁酸钠或莫达芬尼之后［3］。苯丙胺的不良反应有神经质［5］、失眠、精神病发作(罕见)、坐立不安、眩晕、厌食、腹泻、便秘、心动过速、高血压、阳痿［11］。随着时间的推移，不良反应可发生耐受，当逐渐减量时，可引起反跳性思睡［3］。

6.3 莫达芬尼 莫达芬尼阻断DA 回收，但不增加DA 释放，增加警醒性，是治疗发作性睡病-猝倒症的首选新药，比苯丙胺或右旋苯丙胺效应温和，耐受性好，不引起滥用和成瘾［3］。莫达芬尼200～400mg/d 每天可延长觉醒时间2.5～3 分钟，这种改善可持续2 年。不良反应有神经质［5］、头痛、厌食、口干、恶心、腹泻和嗜酸性粒细胞增多［11］。

6.4 γ-羟基丁酸钠 当服用γ-羟基丁酸钠3～9g/夜时，每天可延长觉醒时间2.5～3 分钟，改善功能和生活质量［5］，这种改善至少持续1 年。当效果不满意时，可辅助莫达芬尼治疗［3］。

6.5 其他中枢兴奋剂 ①去氧麻黄素:药理性能类似苯丙胺，但亲脂性更强，更易进入中枢神经系统;②匹莫林(苯异妥因):阻断DA 回收，效价低，偶有肝脏毒性，很少使用;③司来吉兰:阻断DA 回收，还是单胺氧化酶B 型抑制剂，在体内转化为左旋司来吉兰、左旋苯丙胺和左旋去氧麻黄素［11］。

7 非药物治疗

7.1 对治疗期望的教育 发作性睡病目前尚无治愈方法，只能对症治疗，使有害效应最小化，未必能达到完全正常的程度。例如，去氧麻黄素100mg/d 不能指望象正常人一样觉醒。

7.2 讲究睡眠卫生 一是避免睡眠不足，例如，按时睡按时起，不要延长工作时间，不要减少睡眠时间;二是在卧室中不看电视，在凉快和黑暗的环境中睡眠;三是避免轮班工作。

7.3 有计划地小睡 这样可提供短暂的觉醒，例如，白天小睡4 次，每次15 分钟，比一次小睡1 小时能更好地维持觉醒，儿童和青少年需要安排午休［12］。一些病人希望避免服药，想完全通过白天小睡来改善白天睡眠过多，但罕见能改善到接近正常水平［3］。

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