苯丙胺类物质依赖的脑弥散张量成像研究

温金峰成丽娜宁连才张延赤汪文胜

·论 著·

苯丙胺类物质依赖的脑弥散张量成像研究

温金峰*成丽娜**宁连才*张延赤*汪文胜**

目的 探讨苯丙胺类物质对脑白质结构的影响。 方法 对11例苯丙胺类物质依赖者和6名正常对照进行磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）扫描及脑白质纤维束重建，比较两组的差异；同时分析有精神症状的苯丙胺类物质依赖者（n＝7）与正常对照的DTI结果差异。结果 苯丙胺物质依赖组左右两侧皮质脊髓束数量均低于对照组 （t＝1.25，P＜0.01；t＝0.04，P＝0.03），左侧扣带束FA值高于右侧 （t＝4.04，P＜0.01）且与物质使用时间呈正相关（r＝0.69，P＜0.01）；有精神症状的苯丙胺类物质依赖组左侧皮质脊髓束ADC值高于对照组（t＝3.54，P＝0.04）、扣带束ADC值左侧小于右侧（t＝－2.62，P＝0.04）；有精神症状的苯丙胺物质依赖组DTI值与阳性和阴性症状量表各因子分无明显相关（P＞0.05）。结论 苯丙胺类物质依赖者大脑双侧皮质脊髓束及左扣带束受损，且左扣带束纤维受损随物质使用时间延长而加重；未见苯丙胺物质依赖者的精神症状与DTI值相关，但需要进一步证实。

苯丙胺物质依赖 弥散张量成像 皮质脊髓束 扣带束 胼胝体束

苯丙胺类物质属于中枢兴奋剂，是目前最流行滥用的药物之一［1］，具有较强的精神依赖性。人类和动物实验研究表明，苯丙胺类物质主要损害多巴胺能神经元丰富的皮质和基底节［2－3］，神经影像学研究发现苯丙胺类物质可以损害人类大脑皮质、细胞核团及大脑白质等组织的细微结构［4－6］，但到目前为止尚不明确白质纤维束整体结构及纤维数量是否受到影响（检索中国期刊网全文数据库和美国Pubmed数据库1990－2011年文献）。为此，我们对2010年5月至2010年12月在我科住院诊治的11例苯丙胺物质依赖患者进行脑白质磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）检查。

1 对象与方法

1.1 研究对象 来自2010年5月至2010年12月广东三九脑科医院心理科的苯丙胺类物质依赖住院患者，入组标准：依据主诉和尿液检测有确切的苯丙胺类兴奋剂使用，符合美国《精神障碍诊断与统计手册》第四版关于苯丙胺类兴奋剂依赖的诊断标准；排除有其他类非法毒品（如海洛因、氯胺酮等）使用史，排除使用苯丙胺类物质前合并有其他精神疾病（如焦虑障碍、双相障碍及精神分裂症等），排除头部外伤或有神经系统疾病者。共11例，均由2名精神科副主任医师共同做出诊断，其中男9例，女2例，均为右利手；年龄23～36岁，平均（28.36±4.06）岁，使用苯丙胺类物质的时间2～16年，平均（6.64±4.08）年。11例就诊患者中有7例（男5例，女2例）是以精神异常就诊，年龄24～34岁，平均（28.43±3.30）岁；其余4例患者主要以记忆力下降、注意涣散等原因就诊。

选取年龄、性别与苯丙胺类物质依赖组相匹配的健康成年人作为对照组，均来自本学科的工作人员，无神经系统疾病、精神障碍及物质滥用等疾病史，二系三代无精神病病史及物质滥用史，共6名，均为右利手。其中男5名、女1名，年龄22～35岁，平均（28.17±4.40）岁。全部对象均对本研究知情同意并自愿参加。苯丙胺类物质依赖组与对照组性别、年龄的差异均无统计学意义（χ2＝0.01，P＞0.05；t＝0.09，P＞0.05）。

1.2 磁共振弥散张量成像检查 采用1.5T磁共振成像系统（Philips公司Gyroscan Inetra机型），标准头线圈，仰卧位进行头颅扫描。所有受试者图像采集如下，以胼胝体前后联合连线（AC－PC线）为基准，TR＝7.5ms，TE＝3.5ms，矩阵matrix＝240× 240，激励次数NSA＝1，FOV＝24 cm×24 cm，获取T1WI 3D／FFE解剖图像所有图像，经由2名放射科主治医生阅读，图像没有运动伪影、机器伪影，均符合图像后处理的要求。

DTI图像采集：采用单次激发双自旋回波EPI序列： TR＝11419 ms，TE＝70 ms， 矩阵＝128× 128，激励次数NSA＝3，FOV＝24 cm×24 cm，层厚＝2mm，间隔＝0mm，EPI factor＝59，梯度敏感因子b值＝2，800 s／mm2。

感兴趣白质纤维束重建：使用 Philips自带FiberTrak工具包，适当调整控制参数FA阈值、角度阈值、步长等，最终定义为最大FA值＝0.15，最大角度变化＝27°，最大长度＝10 mm，采用多个感兴趣区（ROI）神经纤维束追踪重建脑内感兴趣白质纤维束，包括扣带束、皮质脊髓束、胼胝体束，其中感兴趣区经由2名放射科主治医生手动绘制，确保感兴趣区的准确性。重建后记录白质束的各向异性（FA）值、表观扩散系数 （ADC）值及数量等相关参数。

1.3 PANSS量表评定 对于7例以精神异常就诊的患者，2名主治医生根据患者的精神症状共同填写阳性和阴性症状量表 （positive and negative syndrome scale，PANSS）。

1.4 统计学分析 应用SPSS 13.0进行统计学分析。两组计量资料比较采用独立样本t检验，组内左右侧比较使用配对样本t检验，磁共振弥散张量成像检查指标与苯丙胺物质使用时间、PANSS量表各因子得分的关系评价采用Pearson相关分析。检验水准琢＝0.05。

2 结果

2.1 两组DTI结果比较 与正常对照组相比，苯丙胺类物质依赖组胼胝体束、左右扣带束及左右皮质脊髓束的ADC值、FA值无明显差异 （P＞0.05），苯丙胺物质依赖组左右两侧皮质脊髓束数量与正常对照组相比均减少（t＝1.25，P＜0.01；t＝0.04，P＝0.03）。苯丙胺物质依赖组扣带束、皮质脊髓束左右侧比较，扣带束FA值左侧高于右侧（t＝4.04，P＜0.01）；而正常对照组左侧扣带束ADC值（t＝4.22，P＜0.01）和左侧皮质脊髓束数量均高于右侧（t＝2.96，P＝0.03）。有精神症状的苯丙胺类物质依赖组与正常对照组相比，其左侧皮质脊髓束 ADC值较对照组增大 （t＝3.54，P＝0.04），但纤维数量较对照组减少 （t＝－2.67，P＝0.02）。有精神症状的苯丙胺物质依赖组左右侧比较，扣带束FA值左侧大于右侧 （t＝3.54，P＝0.01）、ADC值左侧小于右侧（t＝－2.62，P＝0.04）。见表1。

2.2 苯丙胺类物质依赖组DTI数值与物质使用时间的关系 对11例苯丙胺类物质依赖患者各白质纤维束ADC值、FA值及脑白质纤维束数量与使用苯丙胺物质的时间进行相关分析，结果显示左扣带束FA值与物质使用时间呈正相关（r＝0.69，P＜0.01）。

表1 苯丙胺类物质依赖组与正常对照组DTI检查结果比较表

2.3 有精神症状的苯丙胺物质依赖者DTI数值与PANSS量表的关系 7名有精神异常苯丙胺物质依赖者PANSS量表各因子得分分别为阳性症状16～36（30.86±6.84）分，阴性症状14～31（26.14 ±5.72）分，一般精神病理征37～91（73.00± 17.74）分，附加量表7～13（10.57±2.57）分。对上述7例患者DTI数据与 PANSS各因子进行Pearson相关分析，结果未发现上述变量间存在相关（P＞0.05）。

3 讨论

苯丙胺类物质依赖是一种机体反复接触苯丙胺类精神活性物质引起的慢性复发性脑病，其主要特点是强迫性觅药、无限制摄药、强烈的渴求心理以及中断用药后出现戒断症状等［7］。磁共振弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一种通过测定有方向性组织内水分子弥散的各向异性来评价组织完整性的新型磁共振成像技术，可以在活体检测到白质纤维微细结构的异常改变，弥散张量示踪技术（diffusion tensor tractography，DTT）对脑白质纤维束进行三维重建，可在大体上观察脑白质纤维结构的改变。弥散张量成像中ADC值和FA值的改变与神经元脱失、神经纤维方向改变及髓鞘脱失等均有联系，主要反映白质纤维的解剖和病理过程［8］。有研究表明，苯丙胺物质依赖者前额部白质和胼胝体膝部FA值下降［6，9－10］，但不明确脑白质纤维束整体结构及纤维束数量是否有影响。本研究对苯丙胺物质依赖者主要的脑白质三维重建后分析白质纤维束ADC值、FA值及纤维数量。

研究结果显示，苯丙胺类物质依赖者左右两侧皮质脊髓束纤维数量较正常对照组均减少，且失去正常对照组左侧大于右侧的不对称性分布，提示苯丙胺类物质能够损害双侧皮质脊髓束，以左侧明显。对有精神症状的苯丙胺物质依赖者皮质脊髓束进行分析发现左侧皮质脊髓束ADC值较正常对照组大，推测ADC的增大可能与神经受损及代偿性胶质增生有关。Daumann等［11］对20例使用大剂量苯丙胺物质的依赖者脑皮质体积进行测量发现额叶前部和中部体积缩小，以额中部明显。所以，推测皮质脊髓束纤维数量减少主要与苯丙胺类物质损害人类大脑额叶皮层细胞有关，且皮质脊髓束细微结构也受到苯丙胺物质的损害。由于本研究样本量 （尤其是无精神症状的苯丙胺物质依赖者）较小，目前尚不能明确皮质脊髓束的改变与精神症状之间的关系。需要在以后的研究中进一步明确。

扣带纤维束是边缘系统中重要的长联络纤维，与情感、认知及行为关系密切。Hwang等［12］对40例苯丙胺物质戒断者扣带回皮质血流灌注研究发现扣带回受损。本研究结果显示，苯丙胺物质依赖组扣带束FA值、ADC值及纤维数量与正常对照组相比无明显的差异。正常对照组扣带纤维束ADC值左侧大于右侧，而苯丙胺组扣带纤维束ADC左右差异不明显，有精神症状的苯丙胺物质依赖者扣带束ADC值左侧小于右侧，提示可能存在左侧扣带束受损，且左侧扣带束损害到一定程度后可以导致精神症状。苯丙胺类物质依赖组左侧扣带纤维束FA值大于右侧，可能与纤维束受损后出现代偿性神经胶质增生有关，且左侧扣带束FA值与苯丙胺物质使用年限呈正相关，说明苯丙胺类物质对左侧扣带束的损害随着使用时间的增加而加重。Orikabe等［13］对20例合并有精神症状的苯丙胺物质依赖患者脑体积测量发现，有精神症状的苯丙胺物质依赖者双侧颞中回、杏仁核及海马体积减少，以杏仁核减少为主。本研究结果提示，苯丙胺物质依赖者左侧扣带束损害到一定程度也可以出现精神症状。Kubicki等［14］对16例精神分裂症患者的DTI研究发现左侧扣带纤维束的异常与精神分裂症患者的注意力低下和记忆力下降相关。苯丙胺类物质依赖者戒断后临床上出现注意力低下及记忆力下降也可能主要与左侧扣带回受损有关。

胼胝体作为连接左右大脑半球新皮质的最大连合纤维束，是综合和汇集两侧大脑半球认知功能的联系通道，其结构异常可能影响两侧大脑半球的整合、协调能力，引发其连接的各个皮层区域的功能障碍，引起一系列临床症状［15］。有研究表明，苯丙胺物质依赖者胼胝体膝部FA值减小［6］，Gerard等［16］对12名苯丙胺物质滥用者胼胝体6个不同区域进行弥散张量成像分析，结构显示患者组胼胝体嘴部的纵向弥散率小于对照组。上述研究均未明确胼胝体纤维束数量是否减少。本研究通过技术DTT对胼胝体纤维束进行三维重建，分析FA、ADC及纤维数量等数值，与正常对照组相比无差异。Chang等［17］通过对50例苯丙胺物质依赖者研究发现，苯丙胺物质使用者胼胝体的改变有性别差异，女性胼胝体后部较明显大。本研究并未发现物质依赖者胼胝体与对照组有异常，可能也与本研究中男性占绝大多数有关。

尽管磁共振弥散张量成像在临床应用的时间较短，但磁共振弥散张量和纤维束示踪技术提供了苯丙胺类物质对人类大脑脑白质纤维细微结构损害的直观影像学依据。本研究初步提示苯丙胺物质对人类脑白质纤维（尤其是扣带束纤维、皮质脊髓束纤维）造成损害，但由于本研究的样本量（尤其是对照组）较少，且没有对同一束脑白质在不同脑区进行分段研究，在今后的研究中需要进一步完善。

［1］Rawson RA，Condon TP.Why do we need an addiction supplement focused on methamphetamine？［J］.Addiction，2007，102 Suppl 1：1－4.

［2］Volkow ND，Chang L，Wang GJ，et al.Higher cortical and lower subcortical metabolism in detoxified methamphetamine abusers［J］.Am J Psychiatry，2001，158（3）：383－389.

［3］Sekine Y，Minabe Y，Ouchi Y，et a1.Association of dopamine transporter loss in the orbitofrontal and dorsolateral prefrontal cortices with methamphetamine-related psychiatric sympto ms［J］.Am J Psychiatry，2003，160（9）：1699－1701.

［4］Berman S，O’Neill J，Fears S，et al.Abuse of amphetamines and structural abnormalities in brain［J］.Ann N Y Acad Sci，2008，1141：195－220.

［5］Tobias MC，O’Neill J，Hudkins M，et al.White-matter abnormalities in brain during early abstinence from methamphetamine abuse［J］.Psychopharmacology（Berl）， 2010，209（1）：13－24.

［6］Kim IS， Kim YT， Song HJ， et al.Reduced corpus callosum white matter microstructural integrity revealed by diffusion tensor eigenvalues in abstinent methamphetamine addicts［J］.Neurotoxicology，2009，30（2）：209－213.

［7］Cami J，Fare M.Drug addiction［J］.N Engi J Med，2003，349（10）：975－986.

［8］Guo AC，Jewells VL，Provenzale JM.Analysis of normal-appearing white matter in multiple sclerosis：comparison of diffusion tensor MR imaging and magnetization transfer imaging.Am J Neuroradiol，2001，22（10）：1893－1900.

［9］Chung A，Lyoo IK，Kim SJ，et al.Decreased frontal whitematter integrity in abstinent methamphetamine abusers［J］.Int J Neuropsychopharmacol，2007，10（6）：765－775.

［10］Salo R，Nordahl TE，Buonocore MH，et al.Cognitive control and white matter callosal microstructure in methamphetaminedependent subjects：a diffusion tensor imaging study［J］.Biol Psychiatry，2009，15，65（2）：122－128.

［11］Daumann J，Koester P，Becker B，et al.Medial prefrontal gray matter volume reductions in users of amphetamine-type stimulants revealed by combined tract-based spatial statistics and voxel-based morphometry［J］.Neuroimage，2011，54（2）：794－801.

［12］Hwang J，Lyoo IK，Kim SJ，et al.Decreased cerebral blood flow of the right anterior cingulate cortex in long-term and short-term abstinent methamphetamine users［J］.Drug A1coholDepend，2006，82（2）：177－181.

［13］Orikabe L，Yamasue H，Inoue H，et al.Reduced amygdala and hippocampal volumes in patients with methamphetamine psychosis［J］.Schizophr Res，2011，132（2－3）：183－189.

［14］Kubicki M，Westin CF，Nestor PG，et al.Cingulate fasciculus integrity disruption in schizophrenia：a magnetic resonance diffusion tensor imaging study［J］.Biol Psychiatry，2003，54（11）：1171－1180.

［15］赵春雨，蒋潇潇，苏志强.胼胝体病变［J］.国际神经病学神经外科杂志，2007，34（6）：435－440

［16］Gerard F，Joel L，Scott D，et al.Diffusion tensor imaging in MDMA users and Controls： Association with decision making［J］.Am J Drug Alcohol Abuse，2007，33（6）：777－789.

［17］Chang L，Cloak C，Patterson K，et al.Enlarged striatum in abstinent methamphetamine abusers： a possible compensatory response［J］.Biol Psychiatry，2005，57（9）：967－74.

The brain diffusion tensor imaging study on amphetamine addiction.

WEN Jinfeng，CHENG Lina，NING liancai，ZHANG Yanchi，WANG Wensheng.Guang dong 999 brain hospital，Guangzhou 510510，China.Tel：020－87736999.

Objective To investigate the influence of amphetamines on the structures of human brain white matter.Methods Magnetic resonance diffusion tensor maging（DTI）and reconstruction of the white matter fiber tracts were performed on 11 cases of amphetamines dependence patients and 6 normal controls.The comparisons of DIT results were then made between patients with amphetamine addiction and controls.Results Both the lift-and right-sided corticospinal tracts were significantly lower in amphetamines dependence group than in the control group（P＜0.05）.The FA value of the cingulum was higher in the left side than the right side（P＜0.01），which was positively correlated with the length of time on amphetamine（r＝0.69，P＜0.01）.The left-sided ADC value of corticospinal tracts was higher in the amphetamines dependence group with psychotic symptoms than in the control group（P＜0.05），and the left-sided ADC value of the cingulum was lower than the right side in this patient group（P＜0.05）.There was no obvious correlation between the DTI value of amphetamines dependence patients with psychotic symptoms and the factors of positive and negative syndrome scale（PANSS）.Conclusion The bilateral corticospinal tracts and the left-sided cingulum are damaged in the amphetamines dependence patients and the damage in the left sided cingulum significantly increases as the length of time on amphetamine increases.There is no significant correlation between the psychotic symptoms of amphetamines dependence patients and the DTI value.

Amphetamines dependence Diffusion tensor imaging Corticospinal tract Cingulum Corpus callosum

R749.6＋1

A

2011－03－09）

（责任编辑：曹莉萍）

* 广东三九脑科医院心理科（广州 510510）

（E-mail：jfwen2000＠126.com）

** 广东三九脑科医院影像中心