浅表性膀胱尿路上皮癌TUR-Bt术后膀胱灌注吡柔比星及丝裂霉素疗效及安全性比较

李建昌 柳建军 许志坚 黄木春

膀胱尿路上皮癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，临床以浅表性肿瘤最为多见，现多采用经尿道膀胱肿瘤电切术(transurethral resection of bladder tumors，TUR-Bt)治疗，术后容易复发，复发病例其恶性程度增高。灌注化疗药物如丝裂霉素、吡柔比星等或灌注BCG等治疗可消除残余病变及原位癌，延缓肿瘤复发，从而提高患者生存率及生活质量。笔者对我院2009年1月至2011年12月在我院诊断为浅表性膀胱尿路上皮癌行TUR-Bt治疗术后的的47例患者采用吡柔比星及丝裂霉素膀胱灌注治疗，观察其效疗与安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年1月至2011年12月，在我院诊断为浅表性膀胱尿路上皮癌行TUR-Bt的患者共47例，其中男34例，女13例，最小40岁，最大82岁，平均64岁，肿瘤单发34例，多发10例，初发肿瘤40例，复发7例，其中行膀胱部分切除术后复发2例，TUR-Bt术后肿瘤复发2例，肿瘤最大直径4.3cm。术前常规腹部、泌尿系B超了解患者肾功能、上尿路有无积水及占位病变，常规膀胱镜检查加活检，部分肿瘤较大患者行盆腔CT检查了解肿瘤在膀胱壁浸润深度及有无腹膜后淋巴结转移，本组病例均无淋巴转移。均采用经尿道膀胱肿瘤电切术。

1.2 分组与治疗方法 将47例膀胱尿路上皮癌TUR-Bt术后患者随机分为吡柔比星组与丝裂霉素组共两组。吡柔比星由深圳万乐药业有限公司生产，10 mg/支，吡柔比星30 mg用注射用水5 ml溶解后，加5%葡萄糖注射液至30 ml，经导尿管排空膀胱后注入膀胱内，每7～8 min更换1次体位，保留30 min;丝裂霉素由日本协和发酵工业株式会社生产，10 mg/支，丝裂霉素20 mg溶于30 ml生理盐水中，经导尿管排空膀胱后，经尿管注入膀胱，每15 min更换1次体位，保留120 min。两组患者均于术后24 h内进行首次膀胱灌注化疗。两组膀胱灌注疗程开始时每周1次，共8次;以后每月1次，共10次。膀胱灌注后观察患者有无尿频、尿急、尿痛、血尿，定期行血常规、尿常规、泌尿系B超、血肝功、肾功等检验检查。术后第一年每3个月复查膀胱镜，第二年每6个月复查膀胱镜1次。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件进行统计处理，用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 47例膀胱尿路上皮癌患者中，吡柔比星组23例，男16例，女7例，年龄40～82岁，平均62岁，Ta 17例，T1期4例，T2a期2例。丝裂霉素组24例，男18例，女6例，Ta 16例，T1期5例，T2a期3例。2组病理分级及临床分期差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 疗效比较 吡柔比星组复发2例(8.7%)，患者1例为多发肿瘤另1例为T2a期患者，分别于术后9个月及18个月时复查膀胱镜检查发现小肿瘤，均再次行TUR-Bt。丝裂霉素组复发4例(16.7%)，患者均为为T1期T或2a期肿瘤，且2例为肿瘤多发患者，复发时间为术后3个月至2年不等。吡柔比星组复发率明显低于丝裂霉素组，差异有统计学意义(P＞0.05)。

2.3 安全性评价 膀胱灌注治疗期间，多数患者导尿行膀胱灌注治疗后24至48 h均有尿道发热、尿道不适感，症状较轻无需用药治疗。吡柔比星组有1例65岁患者，合并前列腺增生症，吡柔比星保留120 min后出现明显的排尿困难、尿频、尿急、尿痛，经对症治疗症状渐缓解，此后该患者仍继续用吡柔比星灌注，保存30 min，未再出现明显膀胱刺激症。膀胱刺激症吡柔比星组2例(8.7%)，丝裂霉素组3例(12.5%)，吡柔比星组膀胱刺激症较少，差异无统计学意义(P＞0.05)。

3 讨论

研究表明浅表性膀胱肿瘤TUR-BT术后10%～67%的患者会在术后12个月内复发，24% ～84%的患者术后5年内复发［1］。肿瘤复发原因主要有新生肿瘤、手术种植、手术不彻底而遗漏肿瘤等3种情况［2］。为减少术后复发，膀胱灌注化疗显得至关重要膀胱内灌注药物治疗，膀胱灌注可降低和延缓肿瘤复发、防止肿瘤发生浸润，消除残余病变及原位癌，从而提高生存率及生活质量［3］。临床上用于膀胱灌注预防膀胱肿瘤复发的药物种类繁多。THP及丝裂霉素是临床使用最多的两种药物。THP是在阿霉素的氨基糖4上增加一个吡喃环人工合成，其可直接嵌入DNA双链间DNA聚合酶，阻碍DNA复制及转录，在G位2期终止细胞分裂，从而使癌细胞死亡，具有很强的抗癌活性，是新一代半合成葸环类抗肿瘤药物。而丝裂霉素由链霉菌提取，化学结构具有苯醌、乙酰亚胺基及氨甲酰三个活性基团，作用与烷化剂相似，与DNA链形成交联，抑制DNA复制，对RNA也有抑制作用。属细胞周期非特异性药物。用于膀胱灌注时可在膀胱腔内形成高浓度，使癌细胞变性坏死，从而杀死癌细胞并减少复发，而正常黏膜对该药有抗药性。

研究显示膀胱癌术后膀胱灌注吡柔比星，随访2年肿瘤复发率较丝裂霉素低、出现膀胱刺激征机率与丝裂霉素相似、血尿出现机率与丝裂霉素C相似［4］。亦有研究表明术后24 h内完成首次化疗药物膀胱灌注可以更有效地杀灭脱落癌细胞及膀胱壁淋巴管内残存癌细胞，且吡柔比星膀胱热灌注可以提高膀胱灌注的疗效，不良反应小，耐受性好［5］。其缺点是相对的增加了药物的吸收［6］。本研究吡柔比星组复发2例(8.7%)，丝裂霉素组复发率(16.7%)，吡柔比星组复发率较低，差异显著。在防治膀胱尿路上皮癌术后复发方面，吡柔比星疗效优于丝裂霉素。本组病例术后早期行膀胱灌注，研究表明早期膀胱灌注可降低膀胱癌术后复发率［7］，且全身和局部的不良反应于后者相比无明显差别，具有更好的临床疗效和耐受性。对于部分肿瘤浸润较深或手术创面较深的患者则延迟灌注的时间，可减少并发症的出现。

吡柔比星膀胱灌注不良反应明显主要与其在膀胱内保留时间过长(开始达120 min)有关。本组1例患者吡柔比星膀胱灌注后保留120 min，出现尿频、尿急、尿痛、排尿困难，经给予抗炎、解痉对症等治疗症状缓解，此后注意膀胱灌注后药物保留时间缩短至30 min内，以后不适症状轻。此外，吡柔比星灌注不良反应还与药物配制也有关系。研究表明，用生理盐水作为溶媒，药物溶解慢，颗粒大，易引起刺激反应。我们采用注射用水溶解后再用5%葡萄糖注射液稀释后灌注，局部副反应发生率较少，临床有用生理盐水作为溶媒出现副作用较大的报道［7］。有报道膀胱灌注出现尿道狭窄病例，可能与以下两方面有关:一是在治疗期间未见有明显的药物刺激引起的局部反应:二是TURP术后尿道狭窄也不排除尿道创伤所致。本组出现明显尿道狭窄，可能与观察时间短、膀胱灌注均采用10F至14F尿管导尿有关。

吡柔比星膀胱灌注用于治疗膀胱癌其膀胱内保留时间短，仅为30 min，门诊使用方便。此外吡柔比星全身不良反应轻，研究显示吡柔比星膀胱灌注仅极少量被正常膀胱吸收，在肝、肾组织中的浓度极低，而膀胱肿瘤组织中的浓度较高，约为阿霉素的1.9倍［8］，具有肿瘤组织靶向性分布及全身吸收极少的特点。本组患者定期门诊复查血常规、肝肾功能等检查，未见骨髓抑制、肝肾功能损害等异常。丝裂霉素具有价格低廉、不良反应低等特点，而吡柔比星具有膀胱内保留时间短、疗程短、疗效高及门诊治疗方便等优点。

［1］Sylvester RJ，Van der Meijden AP，Oosterlinck W，et al.Predicting recurrence and progression in individual patients with stage Ta T1 bladder cancer using EORTC risk tables·Eur Urol，2006，49:466-477.

［2］吴阶平.吴阶平泌尿外科.济南:山东科学技术出版社，2004:974-975.

［3］顾方六.尿路上皮肿瘤的诊断和治疗.吴阶平.泌尿外科学.济南:山东科学技术出版社。2004:973-976.

［4］唐良友，何庆鑫，胡轩，等.吡柔比星与丝裂霉素C比较膀胱灌注预防膀胱肿瘤复发有效性及安全性的meta分析.山西医科大学学报，2010，41(9):824-829.

［5］唐中山，高洪亮，毛利峰，等.丝裂霉素与吡柔比星膀胱热灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的疗效对比观察.临床医学，2011，31(9):25-27.

［6］仲锋，马鸣，经尿道电切联合膀胱灌注治疗膀胱肿瘤72例.济宁医学院学报，2011，34(2):110-111.

［7］梅红兵，王凤，常江平，等.吡柔比星术后即刻膀胱灌注联合常规灌注预防表浅性膀胱癌术后复发的对照研究.临床泌尿外科杂志，2010，25(7):536-538.

［8］Akaza H，Niijima T，Hisamatsu T，et al.Comparative investigation on use of(2''R)-4'-O-tetrahydropyranyl-adriamycin and adriamycin as intravesical chemotherapy for superficial bladder tumors.Urology，1988，32(2):141-145.