不同灌注方法预防膀胱癌术后复发的有效性比较

马力

[摘 要] 目的：比较不同灌注方法预防膀胱癌术后复发的有效性，为膀胱癌术后复发的预防提供参考依据。方法：以我院2012年7月～2014年7月收治的240例膀胱癌患者为研究对象，按照随机数字表法分为A组、B组、C组、D组，各60例，均实施经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-BT）治疗，A组术后单用吡柔比星（THP）灌注治疗，B组术后单用羟基喜树碱（HCPT）灌注治疗，C组术后联用THP、HCPT灌注治疗，D组术后应用THP、HCPT交替灌注治疗。比较毒副作用发生情况及术后2年复发情况。结果：术后3个月，A组、B组、C组、D组临床总有效率分别为93.33%、95.00%、93.33%、93.33%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。C组、D组患者2年复发率分别为13.33%、10.00%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05），但均高于A组、B组的30.00%、28.33%，差异有统计学意义（P<0.05）。D组尿路刺激征、血尿、肝肾功能损害及血象异常发生率分别为11.67%、1.67%、3.33%，均低于A组、B组、C组的毒副作用发生率，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：联用THP、HCPT灌注治疗及THP、HCPT交替灌注治疗均可有效降低膀胱癌术后复发率，交替灌注方案毒副作用发生率更低、安全性更佳。

[关键词] 灌注；膀胱癌；复发；吡柔比星；羟基喜树碱

中图分类号：R737.14 文献标识码：A 文章编号：2095-5200（2016）06-040-03

DOI：10.11876/mimt201606015

膀胱癌是泌尿生殖系统常见恶性肿瘤，其发病率、死亡率均居泌尿系肿瘤首位[1]。经尿道膀胱肿瘤切除术（TUR-BT）可同时做到膀胱癌的诊断、治疗，并明确病理分期，是治疗膀胱癌的首选术式，但患者TUR-BT术后复发率高达60%～70%，故如何降低膀胱癌患者术后复发风险、延长其生存时间，一直是临床关注的重点[2]。大量研究发现，膀胱内药物灌注治疗能够在一定程度上改善患者预后质量，其中吡柔比星（THP）、羟基喜树碱（HCPT）是术后灌注常用药物 [3]。本研究选取240例膀胱癌患者比较此两种灌注药物不同方案预防膀胱癌术后复发的有效性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以我院2012年7月—2014年7月收治的240例膀胱癌患者为研究对象，患者参照《中国泌尿外科疾病诊疗指南》（2011年版）确诊膀胱癌[4]。患者为初发、单发浅表肿瘤，于我院接受TURB-BT治疗，入组前未接受其他相关治疗。白细胞计数≥5×109/L，血红蛋白≥90 g/L，血小板计数≥100×109/L。按照随机数字表法分为A组、B组、C组、D组，各60例。各组患者年龄、肿瘤直径、肿瘤位置、肿瘤类型等一般临床资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医学伦理委员会批准同意，患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

TURB-BT术后按照组别实施膀胱灌注：A组：在确认未见膀胱出血的前提下，禁水4 h，于术后6 h内暂时关闭膀胱冲洗管，排空膀胱，配制50 mL生理盐水+30 mg THP灌注液，使用一次性导尿管将灌注液注入膀胱内，保留40 min后开放膀胱冲洗管。每周1次，持续8周后改为每月1次，持续12个月。B组：灌注液配制方案为50 mL生理盐水+15 mg HCTP，其他灌注步骤同A组。C组：灌注液配制方案为50 mL生理盐水+15 mg THP+8 mg HCTP，其他灌注步骤同A组。D组：首次灌注治疗使用50 mL生理盐水+30 mg THP灌注液，第二次灌注治疗使用50 mL生理盐水+15 mg HCTP灌注液，而后交替实施灌注治疗，疗程同A组。每次膀胱灌注治疗时嘱患者摆俯卧位、仰卧位、左侧卧位、右侧卧位，各体位保持10 min，保证灌注液充分作用于各处粘膜及残留肿瘤细胞[5]。

1.3 指标及统计学分析

使用多种形式分别于术后3、6、9、12、18、24个月随访，术后3个月按照实体瘤疗效评价标准[6]评价疗效，观察患者灌注毒副作用发生情况及复发情况，毒副作用主要包括尿路刺激症状、血尿、肝肾功能损害及血象异常[7]，复发判断标准：首次随访疗效判定为CR或PR，此后随访时膀胱镜下可见膀胱内出现淡红色绒毛样粘膜改变等异常情况，病理学检查确诊膀胱癌[8]。数据输入SPSS18.0进行分析，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

术后3个月，A组、B组、C组、D组临床总有效率分别为93.33%、95.00%、93.33%、93.33%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）

2.2 复发情况

B组3人失访，A、C、D组各4例失访，C组、D组患者2年复发率分别为13.33%、10.00%，组间比较差异无统计学意义（P>0.05），但均高于A组、B组的30.00%、28.33%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 毒副作用发生情况

D组尿路刺激征、血尿、肝肾功能损害及血象异常发生率分别为11.67%、1.67%、3.33%，均低于A组、B组、C组的毒副作用发生率，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3 讨论

研究表明，膀胱癌术后复发主要与术中肿瘤细胞播散有关[9]，因此，实施术后膀胱灌注以清除脱落种植的膀胱癌细胞，是降低膀胱癌术后复发风险、改善患者生存质量的重要手段[10]。 有学者发现，术后应用丝裂霉素膀胱灌注，可将患者复发率降低15%以上，但其缺陷在于易在酸性环境下失活，且易引发膀胱粘膜充血水肿等慢性炎症症状，安全性不够理想[11]；亦有学者将卡介苗应用于膀胱癌术后复发的预防，其在降低患者复发率、肿瘤进展率、死亡率方面发挥了积极作用，但亦存在毒副作用严重的缺陷[12]。

作为一种新一代蒽环类人工半合成抗癌药物，近年来THP在多种恶性肿瘤的辅助治疗中得到了广泛应用。最新研究发现，THP可迅速渗透膀胱癌细胞核，抑制DNA聚合酶、TOPO Ⅱ等有关DNA、mRNA合成的活性酶，发挥终止膀胱癌细胞增殖、诱导细胞凋亡的作用，抗癌作用极强[13]。HCPT是一种细胞毒药物，抗癌谱较为广泛，可通过抑制膀胱癌细胞S期DNA复制、转录，发挥干扰细胞增殖周期功能，达到抗癌效果。有学者将HCPT单独应用于膀胱癌术后灌注，将患者3年复发率控制在36.4%，体现了该方案良好的效果[14-15]。本研究就单用THP或HCPT的预防效果进行了观察，发现两种药物均可将患者2年复发率控制在30%以内。为进一步提高膀胱癌术后复发的预防效果，本研究就THP、HCPT联合应用及交替应用的效果与安全性进行了比较，结果表明，THP、HCPT联合应用及交替应用均可明显降低患者术后复发风险，其优势在于：联合应用或交替应用均可发挥两种药物各自的优势，THP抑制癌细胞核酸合成，HCPT影响癌细胞分裂周期，从而使处于G2期、S期的癌细胞均受到明显抑制，使得抗癌效果显著提高[16-17]。在毒副作用的观察中，可以发现，较联合应用而言，THP、HCPT交替应用安全性更高，考虑与交替应用避免了两种药物的拮抗作用，并降低了两种药物同时通过不同机制诱发毒副作用风险有关[18]。

本研究的局限性在于样本量较小且病例来源单一，其代表性有限，本研究显示THP、HCPT联合应用及交替应用均可明显降低膀胱癌患者术后复发风险，交替应用方案的毒副作用发生率更低、安全性更高，是理想的膀胱癌术后灌注方式。

参 考 文 献

[1] Yin X， Yu B， Tang Z， et al. Bifidobacterium infantis-mediated HSV-TK/GCV suicide gene therapy induces both extrinsic and intrinsic apoptosis in a rat model of bladder cancer[J]. Cancer Gene Ther， 2013， 20（2）： 77-81.

[2] 徐航. 膀胱癌术后年内复发的危险因素分析[D]. 乌鲁木齐：新疆医科大学， 2008.

[3] 梁宇， 沈群山， 李海波， 等. 吡柔比星与羟基喜树碱膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的有效性及安全性比较[J]. 山东医药， 2014， 54（47）： 68-70.

[4] Den Otter W， Van Moorselaar R J， Jacobs J J L， et al. Role of marker lesion when applying intravesical instillations of IL-2 for non-muscle-invasive bladder cancer comparison of the therapeutic effects in two pilot studies[J]. Anticancer Res， 2013， 33（5）： 2099-2105.

[5] Green D A， Rink M， Xylinas E， et al. Urothelial carcinoma of the bladder and the upper tract： disparate twins[J]. J Urol， 2013， 189（4）： 1214-1221.

[6] 杨学宁， 吴一龙. 实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST[J]. 循证医学， 2004， 4（02）：85-90.

[7] Eustace A， Irlam J J， Taylor J， et al. Necrosis predicts benefit from hypoxia-modifying therapy in patients with high risk bladder cancer enrolled in a phase III randomised trial[J]. Radiother Oncol， 2013， 108（1）： 40-47.

[8] 崔勇. 膀胱灌注BCG预防表浅性膀胱癌术后复发的Meta-分析[D]. 衡阳：南华大学， 2007.

[9] Gakis G， Efstathiou J， Lerner S P， et al. ICUD-EAU International Consultation on Bladder Cancer 2012： radical cystectomy and bladder preservation for muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder[J]. European urology， 2013， 63（1）： 45-57.

[10] Huang X， Wang Z， Dai H， et al. Docetaxel grafted magnetic nanoparticles as dual-therapeutic agentia for targeting perfusion therapy of urethral carcinoma[J]. J Nanopart Res， 2014， 16（12）： 1-11.

[11] 何兵， 郑少斌， 陈响秋， 等. 术前膀胱药物灌注降低膀胱癌手术切口种植转移率的实验研究[J]. 暨南大学学报：自然科学与医学版， 2015， 36（4）： 330-334.

[12] Ueda K， Maeda F， Oota M. Effect of Hyperthermia in Combination with Chemotherapy and Radiation Therapy for Treatment of Urological Cancer： Prostate Cancer and Urothelial Cancer[M]//Hyperthermic Oncology from Bench to Bedside. Springer Singapore， 2016： 287-294.

[13] Parikh N， Ream J M， Zhang H C， et al. Performance of simultaneous high temporal resolution quantitative perfusion imaging of bladder tumors and conventional multi-phase urography using a novel free-breathing continuously acquired radial compressed-sensing MRI sequence[J]. Magn Reson Imaging， 2016， 34（5）： 694-698.

[14] Abt D， Bywater M， Engeler D S， et al. Therapeutic options for intractable hematuria in advanced bladder cancer[J]. Int J Urol， 2013， 20（7）： 651-660.

[15] 王乾， 曹敬毅， 王淇超， 等. 肌层浸润性膀胱癌保留膀胱术后髂内动脉灌注化疗的临床疗效[J]. 肿瘤防治研究， 2015， 42（8）： 810-813.

[16] Uzgare R P， Sheets T P， Johnston D S. Evaluation of melphalan， oxaliplatin， and paclitaxel in colon， liver， and gastric cancer cell lines in a short-term exposure model of chemosaturation therapy by percutaneous hepatic perfusion[J]. Anticancer Res， 2013， 33（5）： 1989-2000.

[17] Rosanò L， Spinella F， Bagnato A. Endothelin 1 in cancer： biological implications and therapeutic opportunities[J]. Nat Rev Cancer， 2013， 13（9）： 637-651.

[18] Yamamoto K， Yamamoto K， Nakai G， et al. Novel Software-Assisted Hemodynamic Evaluation of Pelvic Flow During Chemoperfusion of Pelvic Arteries for Bladder Cancer： Double-Versus Single-Balloon Technique[J]. Cardiovasc Inter Rad， 2016， 39（6）： 824-830.