“智能化用药监控系统”在减少可预防药物不良事件中的作用分析Δ

翟晓波，何志高，鲍思蔚，徐婷，方芳（.同济大学附属东方医院药剂科，上海00030；.复旦大学药学院，上海 0003）

药物不良事件（Adverse drug events，ADEs）是指与用药相联系的损害。ADEs中有相当一部分是可以预防的，如给老年患者静脉滴注成人常规剂量阿米卡星而导致急性肾功能不全，因为阿米卡星成人常规剂量相对于老年人过大；又如，给冠心病合并高脂血症患者静脉滴注30%脂肪乳而导致急性心肌梗死，因为30%脂肪乳对高脂血症患者禁用[1]。美国每年因ADEs耗费1 360亿美元，有14万人因此而死亡，其中约有一半是可以节省或避免的[2]，笔者对我院ADEs进行的相关研究表明，每一例原本可预防的ADEs可增加住院费用9 120元，延长住院时间11.2天，是不可预防的ADEs的近2倍[3]。鉴于其危害之巨大，如何通过信息技术降低其发生率成为研究热点。

笔者在前期工作中针对现有“用药监控系统”只能审查药物相互作用、配伍禁忌等药物-药物之间关系的不足，对其进行革新，在上海大通医药信息技术有限公司提供的编辑工具中进行设置，实现我院常用1 400种药物的“禁忌证”与患者病情诊断、实验室检查结果相链接[4]，并实现给药剂量和频次与患者年龄、体重、肾功能、体表面积相链接[5～7]，使之能审查药物-疾病之间的关系，成功研发了“智能化用药监控系统”。目前，我院的医院信息系统（HIS）处方信息以天为单位导入到专用服务器上进行预处理，处理在后台运行，待条件成熟后再进行同步监控。

本文结合实践，对“智能化用药监控系统”在减少可预防ADEs中的作用进行分析，旨在为医院减少可预防ADEs提供参考。

1 资料与方法

1.1 ADEs的收集

研究时段为2008年8月1日－2010年7月31日，以神经内科、肾脏内科、消化内科收治的患者为研究对象，以在药物治疗过程中病情出现明显的变化为信号，包括不适主诉、出现异常的症状和体征、异常的实验室检查结果和器械检查结果[8]，判断并收集ADEs。记录发生ADEs患者的基本情况，填写登记表。

在同一病区内选择配对组，入选标准首先要求未发生过ADEs，然后按主要病情诊断、入院病情分级（一般、急、危）、年龄、性别、入院时间的顺序一步步进行匹配，把上述指标大致相似的病例选入配对组，ADEs组与配对组的比例为1∶1，查明每个病例的住院费用和住院天数。

1.2 ADEs事件的判定和分类

对每一个可能的事件，均由1名医师和1名药师根据Naranjo评分表单独进行评判，以判断是否属于ADEs，具体方法见文献[8]。以致死、危及生命、残疾、有后遗症、使病程延长、需要住院为标准判断是否为重度ADEs。与违反了用药禁忌证、给药剂量频次不恰当等用药错误（Medication error）有关的ADEs被认为是可预防的[9]。

当在ADEs的存在与否、严重程度、可否预防的评判上出现分歧的时候，则由医师和药师2人进行讨论，从而达成一致，如仍有分歧，则请第3位医师或药师进行评判，得出最终的结论。对于这种方式评判的一致性，采用Kappa统计进行评估。分值在0.6以上说明评价结果相当可靠[9]。

1.3 干预方法与示例

1.3.1 干预方法。选择神经内科、肾脏内科为试验组，以消化内科为对照组。2008年8月1日－2009年7月31日，试验组和对照组均不采取干预措施。2009年8月1日－2010年7月31日，在试验组中以“智能化用药监控系统”对处方进行审查，但一般情况下不直接进行干预，而是对审查出的各种类型的禁忌证和剂量、频次等用药错误警示进行整理、归纳，定期（通常1个月，有时1个星期）将结果反馈给医师，并与之进行协商和共同探讨，使医师基本理解和接受；另外还采用授课、在《药讯》中进行阐述等多种方式帮助医师加深印象。对照组则始终不进行干预。

当偶尔遇到警示信息可能与已经发生的严重ADEs有关等紧急情况时，则直接进行干预。

1.3.2 “智能化用药监测系统”干预示例。患者为84岁女性，因慢性肾功能不全CKD5期、冠心病、心房纤维颤动，心功能Ⅲ级（NYHA）、高血压病3级（极高危组）、脑梗死后于2009年8月13日入院。予改善肾脏微循环、降压、利尿等治疗，暂未行血液透析。

8月21日开始予8.5%复方氨基酸注射液（乐凡命）250m L每天1次静脉滴注（8月21日－8月22日）进行营养支持。8月22日，患者在静脉滴注8.5%复方氨基酸注射液时，出现明显气促、端坐呼吸，双下肺闻及干湿音，心率147次/m in，可闻及早搏，血压190/100mmHg，经抢救后好转。

“智能化用药监控系统”8月22日出现“8.5%复方氨基酸（8.5%乐凡命）尿毒症者禁用”的警示，如图1所示。

图1 “智能化用药监控系统”警示界面Fig 1 Warning interface of the“intelligent drug usemonitoring system”

临床药师分析，患者存在心肌损害、心肌舒缩功能障碍的疾病基础，加上静脉滴注8.5%复方氨基酸注射液，其渗透压为810mOsm，相当于血渗透压的3倍，可加重心脏负荷[9]，从而诱发了急性左心衰竭。

将警示信息和相关分析告知医师，医师立即停药。此后经过血液透析等治疗，患者直到出院，未再有急性左心衰竭发作。

1.4 统计方法

采用的方法有Kappa统计、Wilcoxon符号秩和检验、卡方检验、R×C列联表卡方检验、逐步多元线性回归法。所有统计分析均应用SAS软件包。

2 结果

2.1 各种类型的ADEs及引发的药物

2008年8月1日－2010年7月31日，3个病区共收治5 476人次，共发生可预防的严重ADEs 94例，可预防的一般ADEs 65例，不可预防的严重ADEs99例，不可预防的一般ADEs243例，总共501例（需要说明的是，消化内科有97名患者因使用抗凝药、非甾体类抗炎药等引发上消化道大出血住院，10名患者因使用降血脂药、抗结核药等引发药物性肝炎住院。这107例严重ADEs因属于在院外发生，故没有计算在内，并且也不纳入以后的进一步研究）。本研究中对于评价ADEs是否存在、是否严重、是否可以防范的Kappa统计分值分别为0.72、0.74、0.70。

在可预防的严重ADEs中，发生频率相对较高的有上消化道大出血：患者有近期胃及十二指肠溃疡史，医师予抗凝药、非甾体类抗炎药、茶碱类药等，违反了禁忌证，从而引发；上消化道出血加重：同样因使用上述药物后发生上消化道出血，但医师未停药，违反了禁忌证，从而导致；肾功能不全加重、肾功能衰竭：因盐酸左氧氟沙星注射液、注射用七叶皂苷钠等对于肾功能不全患者剂量过大而引发；严重高钾血症：因患者本身存在肾功能不全，又没有低钾血症，而医师违反禁忌证补钾和使用保钾利尿药，从而导致；急性左心衰竭、急性心肌梗死：因患者本身存在比较严重的心脏疾病，而医师违反禁忌证使用复方甲氧那明胶囊、脂肪乳注射液、前列地尔注射液、注射用奥扎格雷钠等，增加心脏负荷和心肌耗氧量等，从而引发[10]。

在可预防的一般ADEs中，发生频率相对较高的有低血糖：因肾功能不全等疾病口服降血糖药，违反了禁忌证，从而引发；低钾血症加重：因患者已有低钾血症，但医师未停用排钾利尿药或未注意补充钾离子，从而引发；高钾血症：因给予肾功能不全者补钾和使用保钾利尿药所致。

在不可预防的严重ADEs中，发生频率相对较高的有上消化道大出血：因使用抗凝药、非甾体类抗炎药、茶碱类药、氯化钾片、糖皮质激素类药等而引发，但患者没有消化道溃疡史或医师及时停药，故未违反禁忌证；抗生素相关性肠炎：因病情需要使用抗生素而引发；药物性肝炎：因病情需要使用各种抗菌药物、抗癌药、非甾体类抗炎药等引发；脑出血：因病情需要使用抗凝药、活血化瘀中药而引发。

在不可预防的一般ADEs中，发生频率相对较高的有皮疹、抗生素相关性腹泻、白细胞减少、药物性肝损伤：主要也是因病情需要使用抗生素而引发；低钾血症：主要由使用排钾利尿药引发，医师及时停药；高钾血症：主要因对肾功能正常患者使用保钾利尿药和补钾而引发，故未违反禁忌证；低血糖：主要因病情需要使用胰岛素、降血糖药等引发。

2.2 ADEs严重程度与可预防性的关系

在193例严重的ADEs中，有94例为可预防的，99例为不可预防的，其中有14例直接或间接导致死亡，10例为可预防的，4例为不可预防的；在308例一般的ADEs中，仅有65例为可预防的，而有243例为不可预防的。可预防与不可预防ADEs组比较差异有统计学意义（R×C列联表卡方检验，P＜0.01）。

2.3 试验组与对照组用药错误的发生率

2009年8月1日－2010年7月31日，以“智能化用药监控系统”对处方进行监控，并对肾脏内科、神经内科显示的各种用药错误进行干预，而消化内科不干预。

关于抗菌药物的用法用量，在肾功能正常的成年人中，主要是剂量或频次不足，如注射用头孢呋辛钠和头孢西丁钠应每天至少3次静脉滴注，而实际只用2次，可能影响抗感染效力。在肾功能不全者或老年人中，主要是剂量或频次过大，如盐酸左氧氟沙星注射液，患者肌酐清除率在20～49m L·min－1之间时，应该是每次0.2 g，每日1次静脉滴注，首剂0.4 g，而实际予每次0.2 g，每日2次静脉滴注；注射用盐酸万古霉素，患者肌酐清除率在30～50m L·m in－1之间时，应该是每日500～750mg分1～2次静脉滴注，而实际予每次500mg，每日2～3次静脉滴注；注射用头孢他啶对65岁以上老年人每日最高剂量不超过3 g，而实际予每日4 g。以上情况均可能造成肾功能损害或中枢神经系统毒副反应。

关于非抗菌药物的用法用量，在肾功能正常的成年人中，主要有：单次用量适中、频次过多或不足，如替米沙坦片应该是每次20～80mg，每日1次口服，实际予每次80mg，每日2次口服，可能引发低血压；法莫替丁注射液应该是每次20mg，每日2次静脉滴注，实际予每次20mg，每日1次静脉滴注，可能影响抑酸效力。单次用量过大、频次适中或不足，如注射用三磷酸腺苷辅酶胰岛素应该是每次1支，每日1次静脉滴注，实际予每次2支，每日1次静脉滴注，可能引发低血糖或心动过缓；注射用盐酸甲氯芬酯，应该是每次0.1～0.25 g，每日3次静脉输注，实际予每次0.5mg，每日1次静脉输注，可能引发抽搐、癫痫。单次用量不足、频次适中，如利巴韦林注射液应该是每次0.5 g，每日2次静脉滴注，实际予每次0.3 g，每日2次静脉滴注，可能影响抗病毒效力。在肾功能不全者或老年人中，主要是用量过大或频次过多，如培哚普利片，患者肌酐清除率小于30m L·m in－1时，应该是每次1mg，每日1次口服，实际予每次2mg，每日1次口服，可能引发低血压；美洛昔康片，老年人应该是每次7.5mg，每日1次口服，实际予每次7.5mg，每日2次口服，可能损害胃黏膜和进一步损害肾功能。

关于与诊断相关的禁忌证，因医师通常只录入一个国际疾病分类（ICD-10）诊断，故警示出现比较少，如吲哚美辛栓对肾功能不全者禁用，违反此禁忌证可能加重肾功能损害；盐酸甲氧氯普胺注射液对上消化道出血者禁用，违反此禁忌证可能使出血加重。

关于与检验值相关的禁忌证，警示比较多，如患者肌酐大于正常值，血钾正常，10%氯化钾注射液和氯化钾片对肾功能不全者禁用，违反此禁忌证可能引发高钾血症；患者肌酐大于正常值，注射用七叶皂苷钠肾功能不全者禁用，违反此禁忌证可能加重肾功能损害；患者大便隐血2个“+”以上，阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片、多潘立酮片等消化道溃疡者禁用，违反此禁忌证可能加重上消化道出血；患者甘油三酯＞2.26 mmol·L－1，30%脂肪乳注射液、中长链脂肪乳注射液高脂血症者禁用，违反此禁忌证可能引发脑梗死、急性心肌梗死。

上述有关给药剂量、频次、禁忌证等警示，在前期研究中已有叙述，限于篇幅，在此不列出具体内容。试验组与对照组用药错误警示情况详见表1、表2。

表1 2009年8月1日－2010年7月31日试验组用药错误警示例数及占处方量百分比Tab 1 Case number of medication error warnings and theirs percentage to prescriptions in the experiment group from Aug.1st，2009 to Jul.31st，2010

以每2个月时间段计，试验组经过有效干预，用药错误警示（包括抗菌药物用法用量、非抗菌药物用法用量、与诊断相关的禁忌证、与检验值相关的禁忌证）例数及占处方量百分比逐步下降，各个时间段比较有统计学意义（R×C列联表卡方检验）。而对照组没有变化。在此需要说明的是，对同一名患者连续几天出现的相同内容的警示以1例计，连续几天出现的相同处方以1张计。

表2 2009年8月1日－2010年7月31日对照组用药错误警示例数及占处方量百分比Tab 2 Case number of m edication error warnings and theirs percentage to prescriptions in the control group from Aug.1st，2009 to Jul.31st，2010

2.4 干预前、后各种类型的ADEs的发生率

试验组与对照组干预前、后可预防及不可预防ADEs情况比较详见表3、表4。

表3 试验组与对照组干预前、后可预防ADEs例数及发生率比较Tab 3 Com parison of casenumber and incidenceof preventableADEsbetween experimentalgroup and controlgroup before and after intervention

表4 试验组与对照组干预前、后不可预防ADEs例数及发生率比较Tab 4 Com parison of case number and incidence of unpreventable ADEs between experimental group and controlgroup beforeand after intervention

如表3、表4所示，试验组干预前、后可预防的严重ADEs及一般ADEs发生率比较有统计学意义（卡方检验）；而对照组干预前、后变化无统计学意义（卡方检验）。不可预防的ADEs发生率变化在2个同样时间段内无统计学意义。

2.5 各种类型ADEs对住院时间和费用的影响

ADEs组与配对组的一般情况比较见表5；住院时间及费用比较见表6（注：表中括号内数值为95%可信限）。

表5 ADEs组与配对组的一般情况比较Tab 5 Com parison of norm al condition between ADEs group and matching group

表6 ADEs组与配对组住院时间及费用比较Tab 6 Comparison of the length of stay and extra costs ofhospitalization in ADEsgroup andmatching group

如表5、表6所示，共有465例ADEs匹配了配对组，有36例ADEs没能找到适宜的配对组，故不纳入进一步的分析研究。ADEs组与配对组年龄、性别、入院病情分级、出院疾病诊断数目均无统计学差异。各ADEs组与各自的配对组比较，其医疗费用均显著增加、住院时间均显著延长（P＜0.01，Wilcoxon符号秩和检验）。

2.6 各种类型ADEs使住院费用增加和住院时间延长的情况

选择可能影响住院时间和费用的5个因素作为自变量，并进行量化，包括X1（年龄）、X2（性别：男＝1，女＝0）、X3（出院时的疾病诊断数目）、X4（入院时病情分级：一般＝0，急＝1，危＝2）、X5（ADEs：存在＝1，不存在＝0）。以住院费用和住院时间为应变量Y，在α＝0.10水平应用逐步多元线性回归法进行分析，求得推算住院费用和住院时间的最优回归方程[11]，见表7和表8。

从中可看出，住院时间最优回归方程均包含自变量X5，也就是通过逐步多元线性回归法剔除了其他因素后，所有类型的ADEs均显著增加住院时间。在住院费用最优回归方程中，严重ADEs包含自变量X5，而一般ADEs不包括X5，也就是严重ADEs显著增加住院费用，但一般ADEs不影响住院费用。

表7 可推算各种类型ADEs住院费用的最优回归方程Tab 7 Calculable optimal linear regression equation of thehospitalization costsof variousADEs

表8 可推算各种类型ADEs住院时间的最优回归方程Tab 8 Calculable optimal linear regression equation of the length of stay of variousADEs

从各种类型ADEs的回归方程可以得出，每发生1次可预防的一般ADEs，可延长住院时间4.9天；每发生1次可预防的严重ADEs，可增加住院费用19 242元，延长住院时间12.6天；每发生1次不可预防的一般ADEs，延长住院时间2.0天；每发生1次不可预防的严重ADEs，可增加住院费用15 999元，延长住院时间11.8天。可见，可预防的严重ADEs使住院费用和住院时间增加最多。

3 讨论

同样发生了上消化道大出血、高钾血症、低血糖、急性肾功能衰竭等ADEs，为什么有些可预防，有些不可预防呢？判断的标准是，前者存在违反禁忌证、给药剂量过大等用药错误，而后者没有用药错误。

患者出院时疾病诊断数目和入院时病情分级是判定疾病严重程度的常用指标，与住院时间和费用显著相关[12]，故将其作为自变量。回归方程显示，可预防或不可预防的一般ADEs可显著延长住院时间，但不显著增加住院费用，而出院疾病诊断数目和入院病情分级可显著增加住院费用，其原因有待进一步探讨。

61例可预防的严重ADEs使住院费用增加了61×19 242＝1 173 762元，使住院时间延长了61×12.6＝769天；70例可预防的一般ADEs使住院时间延长了70×4.9＝343天。如果将没能匹配和不匹配配对组的发生ADEs的患者也包括在内，数目会更大。本研究还未将护工费、伙食费、精神损失等包括在内。从中不难看出，如采取有效干预措施使可预防的ADEs不发生，因此而挽回的经济损失是巨大的，并且有可能使部分患者的生存期延长，甚至避免死亡。对不可预防的ADEs，如能早发现，并采取有效干预措施，也有可能减少损失。

消化内科尚有107例患者因在门诊或院外用药引发上消化道大出血和药物性肝炎被收入院，因不属于住院期间发生的ADEs，故没有纳入研究。假如匹配配对组，应该是住院费用和时间均为0的非住院患者，故其增加的住院费用和时间应该就是患者本身的住院费用和时间，量很大而不容忽视。如在社区或门诊进行有效干预，举例来说，对长期口服阿司匹林肠溶片的患者加强胃黏膜的保护，则可能显著减少因上消化道大出血的入院率，节省住院费用和时间。

在试验组中，随着警示例数的显著减少，可预防的严重ADEs从32例下降到21例，不统计其发生率降低，仅计算减少的11例可预防严重ADEs，就节省了211 662元住院费用，减少了139天住院时间。

按照2002年国务院颁布的《医疗事故处理条例》的定义，有很大一部分可预防的严重ADEs因为违反药品说明书中的禁忌证或给药剂量、频次不正确而造成了不良后果，可归类为医疗事故。它一方面增加患者住院时间、额外费用支出和死亡风险，另一方面促使医患纠纷甚至医疗诉讼不断发生。为在保护患者的同时保护临床医师，需要用药监控系统具备非常灵敏的警示禁忌证和给药剂量、频次不正确的功能。这为“智能化用药监控系统”的广泛应用展现了美好的前景。

[1]Kelly MS，Chad SJ，Byron Y，etal.Prevalence and characteristicsof adverse drug reactions in neurosurgical intensive care patients[J].Neurosurgery，2006，58（3）：426.

[2]Nuckols TK，Paddock SM，BowerAG，etal.Costsof intravenous adverse drug events in academic and nonacademic intensive care units[J].Med Care，2008，46（1）：17.

[4]翟晓波，何志高，文传民.智能化用药监测系统的研发实践[J].药学服务与研究，2008，8（6）：409.

[5]翟晓波，何志高，文传民.抗生素使用剂量和频次智能化监控系统的研发成效[J].中国药师，2009，12（6）：723.

[6]翟晓波，何志高，文传民.抗生素使用剂量和频次智能化监控系统介绍[J].中国药房，2009，20（34）：2 711.

[7]翟晓波，何志高，鲍思蔚，等“.药物使用剂量和频次智能化监控系统”用于非抗菌药物监控的实施及效果分析[J].中国药房，2010，21（21）：1 973.

[8]翟晓波，鲍思蔚，王海平，等.严重药物不良事件对住院时间和费用的影响分析[J].药物流行病学杂志，2007，16（3）：153.

[9]Patrice Q，Bernard B，Francoise C，etal.Emergency department visits caused by adverse drug events[J].Drug Safety，2007，30（1）：81.

[10]金惠铭，王建枝.病理生理学[M].第6版.北京：人民卫生出版社，2004：214-216.

[11]贾公孚，谢惠民.药害临床防治大全[M].北京：人民卫生出版社，2002：357-362.

[12]Classen DC，Pestotnik SL，Evans RS，et al.Adverse drug events in hospitalized patients，excess length of stay，extra costs，and attributable mortality[J].JAMA，1997，277（4）：301.