6种特殊使用级抗菌药物用药频度和使用强度与医院内部分病原菌耐药率的相关性分析

戴燕鸣，刘文娟

(江苏省扬州市第一人民医院，江苏 扬州 225009)

特殊使用级抗菌药物是指不良反应明显，不宜随意使用或临床需要加倍保护以免细菌过快产生耐药而导致严重后果的抗菌药物;新上市的抗菌药物;疗效或安全性任何一方面的临床资料尚少，或并不优于现用药物者;药品价格昂贵的抗菌药物。《江苏省抗菌药物临床应用管理规范》对特殊使用级抗菌药物的药品目录有明确规定。利奈唑胺、亚胺培南、美罗培南、头孢吡肟、美罗培南、万古霉素、哌拉西林他唑巴坦都是目前我院规定作为特殊使用级抗菌药物的在用品种。为了防止滥用，减少细菌耐药性的发生，提高临床治疗效果，现回顾性分析6种抗菌药物近3年来用药频度(DDDs)和使用强度与医院内部分病原菌耐药率的相关性，报道如下。

1 资料与方法

全部药品数据来自我院2009年5月至2012年4月医院信息管理(HIS系统)的统计数据。DDDs为每一药物的年消耗量除以该药的DDD值。药物限定日剂量(DDD)采用第17版《新编药物学》[1]《中华人民共和国药典(2011年版)临床用药须知》并结合药品说明书推荐的主要适应证成人平均日剂量确定。抗菌药物的使用强度(AUD)=DDDs/(100×出院人数×平均住院天数)。

药物敏感性试验结果收集自2009年5月至2012年4月我院检验科细菌室记录，用SPSS10.0软件对试验结果进行处理得到耐药率。将统计时间分为3段:时间段A为2009年5月至2010年4月，时间段B为2010年5月至2011年4月，时间段C为2011年5月至2012年4月。

2 结果与分析

2.1 统计结果

结果见表1至表4。

2.2 分析

从表1可以看出，2009年5月至2011年4月，我院6种抗菌药物用量逐年增加，2011年5月后用量明显减少，这是我院认真执行2011年《江苏省抗菌药物临床应用专项整治活动实施方案》的成果。按照实施方案，我院将抗菌药物品种控制在50种，制订了抗菌药物分级管理制度，明确各级医师使用抗菌药物的处方权限，使得6种特殊使用级抗菌药物的DDDs和AUD值显著下降。

表1 6种特殊使用级抗菌药物3年间DDDs和AUD值比较

表2 3年间医院内部分病原菌对哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南的耐药率(%，时间段A/B/C)

表3 3年间医院内部分病原菌对万古霉素、利奈唑胺的耐药率(%，时间段A/B/C)

表4 3年间医院内部分病原菌对头孢吡肟的耐药率(%，时间段A/B/C)

从表2至表4可以看出，嗜麦芽寡养单胞菌对亚胺培南、美罗培南表现出天然耐药性[2]，这是因为该菌能产水解L1及L2型β－内酰胺酶;该菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率也逐年增加。鲍曼不动杆菌对以上3种药品及头孢吡肟的耐药性也逐年显著上升，这与鲍曼不动杆菌的耐药机制有关。鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药机制主要有[3]:1)产生抗菌药物灭活酶，如β－内酰胺酶，最主要的是D组OXA－23酶，部分菌株还携带超广谱β－内酰胺酶(ESBLs)、头孢菌素酶(AmpC)和B类的金属β－内酰胺酶;氨基苷类修饰酶，由于各种修饰酶的底物不同，可导致对一种或几种氨基苷类抗生素耐药。2)药物作用靶位改变，如拓扑异构酶gyrA、parC基因突变导致的对喹诺酮类抗菌药物耐药，annA等16s rRNA甲基化酶导致对几乎所有氨基苷类抗生素耐药。3)药物到达作用靶位量的减少，包括外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵的过度表达。鲍曼不动杆菌基因组学研究显示，其富含外排泵基因，外排泵高表达在鲍曼不动杆菌多重耐药中发挥重要作用。但鲍曼不动杆菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率相对较低，原因是碳青霉烯类药物对青霉素结合蛋白(PBPs)亲和力强，目前仍然作为鲍曼不动杆菌的首选用药。肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率略有增加。大肠埃希菌、铜绿假单胞菌对哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南、头孢吡肟，产气肠杆菌对哌拉西林他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南，肺炎克雷伯菌、弗氏柠檬酸杆菌对哌拉西林他唑巴坦，弗氏柠檬酸杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌对头孢吡肟的耐药率，随抗菌药物的用量增加而上升，随抗菌药物的用量减少而下降。球菌尤其是金黄色葡萄球菌(MRSA)对万古霉素、利奈唑胺的耐药率3年间几乎没有变化，耐药率均在5%以下。肺炎克雷伯菌对哌拉西林他唑巴坦的耐药率逐年下降，对亚胺培南、美罗培南的耐药率轻微上升。

3 讨论

抗菌药物的用量变化与细菌的耐药率变化之间存在着复杂的量化关系。细菌对抗菌药物的耐药率与抗菌药物DDDs和AUD值之间不是单纯的一对一关系，抗菌药物用量的增长会推动细菌对此类药物耐药率的增长，抗菌药物用量的减少会使部分细菌的耐药率下降。临床治疗中滥用抗菌药物的现象非常普遍，在抗菌药物的强大压力下，不可避免地会造成某些细菌基因改变，产生大量耐药菌株，如鲍曼不动杆菌、嗜麦芽寡养单胞菌等。细菌耐药率一旦处于较高水平，则难以下降。

特殊使用级抗菌药物可以说是目前临床应对耐药细菌的最后防线，合理的保护和正确的应用都非常重要。我院规定作为特殊使用级的6种抗菌药物，头孢吡肟DDDs及AUD值较高，说明用药总量较大;虽然哌拉西林他唑巴坦DDDs较高，但AUD值在1左右;其他4种药DDDs及AUD值均很低。今后，医院应多方面加强抗菌药物使用监管，以减少细菌耐药性的发生与发展。同时，也应长期关注细菌对抗菌药物的耐药率与抗菌药物DDDs和AUD值之间的关联性。

[1]陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学[M].第17版.北京:人民卫生出版社，2011:34－135.

[2]Bush K，Jacoby GA，Medeirous AA.A functional classification scheme for β-lactamase and its correlation with molecular structure[J].Antimicrob A-gents chemother，1995，39(4):1211.

[3]陈佰义，何礼贤，胡必杰，等.中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[J].中华医学杂志，2012，92(2):77－85.