盐酸川芎嗪滴丸制备工艺研究

苏春梅，杨 红 ，朱爱民 ，梁翠茵，姚金风

(1.首都医科大学燕京医学院，北京 101300;2.北京市顺义区中医医院药剂科，北京 101300)

川芎嗪(ligustrazine)化学名为 2，3，5，6 －四甲基吡嗪，简称四甲基吡嗪(TMP)，是从中药川芎等植物中提取的一种生物碱，临床上用于治疗多种心血管疾病，部分免疫系统、消化系统、泌尿系统和呼吸系统等疾病[1]，近年大量用于治疗慢性肾功能衰竭[2]。目前川芎嗪主要被制备成片剂和注射剂，由于其微溶于水，溶解速度慢，吸收较差。与其他剂型相比，滴丸具有速效、高效、服用剂量少，降低不良反应等优点。本试验采用正交试验法对盐酸川芎嗪滴丸的最佳成型工艺进行了优选，为生产该滴丸提供参考。

1 材料与仪器

DWJ－2000S－D型多功能滴丸试验机(烟台康达尔药业有限公司);W201B型恒温水浴锅(无锡市申科仪器厂);WG2003型台式恒温干燥箱(重庆万达仪器有限公司);分析天平(岛津制作所);BJ－3型智能崩解仪(天津大学精密仪器厂)。二甲基硅油(药用);川芎嗪(自提);DPYD－A型PEG4000、PEG6000(国药集团化学试剂有限公司)。盐酸川芎嗪原料(自提，纯度约95%)。

2 方法与结果

2.1 盐酸川芎嗪滴丸的制备

基质选择:盐酸川芎嗪溶于热水、微溶于冷水，在选择基质时首先考虑水溶性基质。常用的此类基质为聚乙二醇类，初选PEG4000和PEG6000进行滴丸成型处方的试验。分别为PEG4000+PEG1000(1∶1)和用混合基质 PEG6000+PEG 4000(1∶1)时，药液与基质混合均匀、黏度合适、滴丸圆整度好、无拖尾现象，故选用PEG6000+PEG 4000(1∶1)为基质。

滴制滴丸:将滴丸机达到预先设定好的油浴温度、滴制温度、制冷温度后将盐酸川芎嗪粉末加入熔融的基质中，搅拌均匀，保持料温，倾入滴丸机中，调节滴入速度、滴制口径、滴距，滴入冷却剂中。取出已冷凝的小丸，除去滴丸表面的冷却剂，风干，即得。

2.2 丸重差异测定

取滴丸20粒，精密称定总质量，求得平均丸重，再分别精密称定每丸的质量，每丸质量与平均丸重相比较，计算丸重变异系数(%)。

2.3 溶散时限测定

取滴丸6粒，放入崩解仪吊篮的玻璃管内，加挡板，启动崩解仪进行检查，应在30 min内全部溶散。

2.4 制备条件

单因素考察:制备盐酸川芎嗪滴丸，以滴丸溶散时限、丸重差异系数、为筛选指标，以滴制温度、滴制速度、滴距、基质与药物的最佳配比为主要考察因素，对盐酸川芎嗪滴丸的制备工艺进行优选。

正交设计优化处方:在以上单因素考察的基础上，为了综合考察单因素对制备盐酸川芎嗪滴丸的影响，采用正交试验筛选和优化处方。选用4因素3水平进行试验。4个因素分别为药物与基质配比(A)、滴制温度(B)、滴制速度(C)、滴距(D)4个主要因素为变量，每个因素又设定3个水平，进行正交设计，经过9个处方的试验，以滴丸质量差异、溶散时限为指标优选最佳制备条件。

2.5 影响因素考察

基质和药物配比影响:PEG 6000与PEG 4000熔融后，黏度大，流动性差。当基质与药物的投料比不高于2∶1制作滴丸时，药液流动性差，不易流出滴口，滴制困难，滴丸丸形差，溶散时限过短，不易保存。当基质与药物的投料比不低于6∶1制作滴丸时，解决了药液流动性的问题，但滴丸含药量较少，增加了滴丸的成本和患者的服药量，但滴丸的质地太硬，溶散时限过长，影响药效，不宜选用。

滴制温度影响:由基质PEG 6000与PEG 4000与盐酸川芎嗪组成的药液，滴制温度低，药液的黏滞度大，滴制速度慢，丸重增加，丸重差异大;温度高，药液变稀，滴制口滴出的药液成线状，而非滴状。所以从药液贮罐至滴头处药液必须保持恒定的温度，即滴制温度。

滴制速度影响:滴制过程中滴速愈快，所受重力影响愈大，滴丸就愈扁，同时液滴变小，丸重减轻，丸重差异变小;滴速过慢，液滴较大，滴丸变重，丸重差异较大。所以滴速的快慢直接影响滴丸的质量及质量差异。

滴距影响:滴距主要影响到滴丸的圆整度和丸重差异。滴距过小，滴液来不及收缩，丸型不圆整;滴距过大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散而产生小丸。

2.6 正交设计优化处方

在以上单因素考察的基础上，为综合考察一些因素对盐酸川芎嗪滴丸制备的影响，采用正交试验筛选和优化处方。选用4因素3水平进行试验。4个因素分别为基质与药物配比(A)、滴制温度(B)、滴制速度(C)、滴距(D)4个主要因素为变量，每个因素又设定3个水平，进行正交设计，经过9个处方的试验，优选最佳制备条件。见表1和表2。由表2可见，影响滴丸丸重的因素主次顺序为C＞D＞A＞B，由此可看出影响丸重的主要因素是滴速(C)和滴距(D)，其次是基质和药物的配比(A)再次是滴制温度(B)。对丸重差异得出最优组合A3B2C2D1。D因素第一水平与第二水平相近，考虑到滴距过小，滴液来不及收缩，丸型不圆整;滴距过大，液滴容易成扁形或因重力作用被跌散而产生小丸，因此选择第二水平D2(8 cm)，所以对丸重差异得出最佳制备工艺为A3B2C2D2。影响溶散时限的因素主次顺序为A＞D＞C＞B，对溶散时限可得出最佳工艺组合A3B2C1D2;由于影响溶散时限的最主要因素是药物和基质的配比(A)，其他因素影响不明显。因此C因素水平主要考虑对丸重差异的影响。综合以上影响因素，可得出滴丸的最佳制备工艺为A3B2C2D2。此最佳制备工艺又经过3次验证试验加以验证。见表3，其结果均符合药典要求，方法可行。故基质与药物配比为5∶1、滴制温度为90℃，滴速为 40滴/min，滴距为8 cm。为盐酸川芎嗪滴丸最佳制备工艺。

表1 因素水平表

表2 正交试验结果表

表3 A3B2C2D2制备工艺验证试验结果

3 讨论

滴丸与片剂相比，除制备工艺简单、生产周期较短外，其突出的优点是能够提高药物的生物利用度。而滴丸的制备方法是固体分散制备中的熔融法，故药物在基质中以微晶状态存在，因而有利于药物的溶出和吸收[3]。滴丸的成型性和质量受多种因素影响。本次试验用滴丸的溶散时限、外观质量及丸重变异系数等为正交试验指标评判工艺优劣，结果可靠合理。本工艺制备简便，即能显著提高盐酸川芎嗪药物的溶出度和生物利用度、又可减少服药剂量，消除注射剂的不良反应。因此有工艺推广价值。

[1]胡国芬，王建平.川芎嗪的药理作用及临床应用进展[J].中国药物与临床，2006，6(10):77.

[2]黄义昆，张志荣.盐酸川苟嚓脂质体的制备及其在小鼠体内分布的研究[J].中国药学杂志，2006，1(41):131.

[3]陈三宝.黄芩苷滴丸成型工艺研究[J].安徽医药，2008，12(5):395.