小儿咳喘灵滴丸工艺研究

夏忠玉，孙国兵

(贵阳护理职业学院，贵州 贵阳 550081)

小儿咳喘是一种反复发作性呼吸困难并伴有哮鸣音的变态反应性疾病，小儿咳喘灵口服液具有清热宣肺、止咳平喘之功效，临床上使用较多，效果较好。小儿咳喘灵口服液的用量为2岁以内的患儿 1次 5 mL;3～4岁，1次 7.5 mL;5～7岁，1次 10 mL。根据直观来控制服用剂量有一定的局限性，同时口服液稳定性差，且运输、贮存及携带多有不便，现将小儿咳喘灵口服液的有效成分分散到水溶性基质中，形成高度分散物，有效成分被水溶性基质聚乙二醇所包裹制成滴丸剂，既增加了药物的稳定性，又减少了人为控制剂量的随意性，便于运输和携带。现将试验结果报道如下。

1 材料与仪器

聚乙二醇6000(天津市科密欧化学试剂开发中心);小儿咳喘灵浸膏粉。简易滴丸装置(自制)。

2 方法与结果

2.1 处方与制法

处方:麻黄25 g，金银花250 g，苦杏仁 125 g，板蓝根 250 g，石膏 375 g，甘草 125 g，瓜蒌 125 g。

制法:苦杏仁、石膏、板蓝根、甘草、瓜蒌加水煎煮1 h，滤过，药渣与麻黄、金银花加水煎煮1 h，滤过，合并滤液，静置，取上清液，浓缩至流浸膏，加入乙醇使含醇量为65%，搅匀，静置冷藏;取上清液，滤过，回收乙醇，浓缩成干膏粉碎，过100目筛，备用。

2.2 单因素考察

基质种类和冷凝液选择:在物料温度为80℃，滴口内/外径为2.5/3.5 mm，滴速为80滴/min，冷凝液温度在10℃以下，冷却管长度80 cm，采用不同的冷凝液，不同的基质及与提取物的配比(共12种方案)进行考察。以硬度、圆整度、拖尾情况为评价指标。料液的温度在60℃以上流动性非常好，相对密度较小，所以成型的主要问题在于解决硬度，选用聚乙二醇4000，硬度不理想，而选用聚乙二醇6000相对较好，并且聚乙二醇6000占比例应较大。冷凝液的不同对结果影响不大，由于二甲基硅油作冷凝液，滴丸下降速度慢，滴速稍快即黏结成团，不适合工业生产，液体石蜡不存在这些原因，故选用液体石蜡做冷凝液。小儿咳喘灵浸膏∶聚乙二醇6000(2∶8)较好，随着聚乙二醇比例的增加，硬度、圆整度均提高，且几乎不拖尾。故聚乙二醇应超过总处方量的80%成型较好。

滴口内/外径确定:选用不同内/外径的滴口，2.5/2.5 mm，3.0/4.0 mm，3.5/4.5 mm，4.0/5.0 mm，4.5/5.5 mm，5.0/6.0 mm共6种方案，以下参数固定:小儿咳喘灵浸膏∶聚乙二醇6000(2∶8)，物料温度为80℃，滴速为80滴/min，冷凝液为液体石蜡，冷凝液温度为4～10℃，冷却管长度为80 cm，进行考察。以硬度、圆整度、拖尾情况、平均丸重为评价指标。滴头的口径对丸重有明显影响，同时，对圆整度和拖尾也有影响，但影响不大，对硬度无明显影响，可选用内外径为3.0/4.0 mm的滴头，丸重35 mg。

冷却管长度考察:选用长度分别为 60，70，80，90，100 cm 的5种冷却管，其余参数固定。以硬度、圆整度、拖尾情况为评价指标。冷却管长度过短，因冷却时间不够，滴丸部分粘连、拖尾，并对圆整度及硬度有不良影响，过长则不利生产设计，故冷却管长度在80 cm以上即可。

物料温度对成型的影响:聚乙二醇6000的凝固点在60℃左右，现对物料温度分别为 70，75，80，85，90，95 ℃共 6 种方案进行比较，其余参数固定。硬度、圆整度、拖尾情况为评价指标。料液温度低，易拖尾，而温度较高，硬度有所下降，且圆整度变差，超过95℃成分易变黄，70～80℃滴制的丸粒较好，故贮料罐温度可为70～80℃。

滴速对成型的影响:选用滴制速度分别为(30±2)，(40±2)，(50±2)，(60±2)，(70±2)，(80±2)，(90±2)滴 /min共 7种方案比较，以硬度、圆整度、拖尾情况为评价指标。在滴速为30～60滴/min时，滴丸硬度、圆整度较好，且无拖尾，但滴速超过80滴/min时，沉降速度跟不上，略有粘连，导致圆整度下降。考虑到生产效率，可选择滴速为70～80滴/min。

冷凝液冷凝温度的考察:选用冷凝温度分别为0～5，6～10，11～15，16～20℃共4种方案比较，以硬度、圆整度、拖尾情况为评价指标。在一定范围内降低冷凝液的温度，有利于滴丸收缩、凝固，迅速散热冷却，同时温度降低，冷却液比重增大，黏稠度提高，滴丸下降速度减慢，更易成型。但温度在0～5℃时，液体石蜡几近凝固，滴制困难，故冷却液温度宜选择5～10℃。

2.3 正交试验研究

选用正交试验法考察几个关键参数[滴距(A)，冷却温度(B)，滴头口径(C)]，进行优化[1]。滴速为 70 ～80 滴 /min，冷凝液液体石蜡，冷却管长度80 cm，按处方配比制成45 mg/粒。正交设计因素水平见表1，正交试验结果见表2，方差分析见表3。

操作方法:称取小儿咳喘灵浸膏粉碎(100目)，混合均匀，称取聚乙二醇6000适量，水浴上熔融后，加入混合均匀的药粉，搅匀，迅速移至已预热至恒温的滴头内，保温10 min后在规定温度、规定滴距及一定滴头口径下，将药液滴入规定温度的液体石蜡中，将成型的滴丸沥尽并迅速搽除液体石蜡，即得试验样品，取每次试验样品按2010年版《中国药典(一部)》附录ⅠK滴丸剂溶散时限项下方法测溶散时限，然后随机抽取20粒，精密称定各丸的质量，求出 RSD值，并分别测量各丸的最长径(L)和最短径(S)，计算其比值(S/L)作为园整度的测评值。

表1 滴制正交试验因素水平表

表2 成型工艺正交试验结果 L9(34)

表3 方差分析表

数据处理的结果分析:将各指标的最佳测定值定为满分，然后按正比和反比关系将各值换算成相应的百分数，以影响滴丸质量的重量差异的变异系数 R(RSD)，圆整度 S(S/L)、溶散时限X为指标，根据各指标的重要性，确定其权重系数依次为0.4，0.4，0.2，得到综合评判公式:Y=0.4100 a/R+0.4100 S/b+0.2100 c/X。其中a为9个变异系数中最小值，b为9个圆整度中最大值，c为9个溶散时限中最小值。

由表2、表3可见，A，B，C 3个因素对结果均有一定的影响，其主次顺序为C＞B＞A，其中因素C即滴头口径大小对结果影响有显著性，最佳工艺条件为A2B1C2。即药液温度为80℃，滴头口径内径为3.0 mm，外径为4.0 mm，滴距为8 cm，以液体石蜡油为冷却剂，冷却剂温度为5～10℃，冷却柱长为80 cm，滴制出的滴丸外表光滑，圆整不拖尾。

2.4 验证试验

以最佳工艺A2B1C2重复试验2次，并按2010年版《中国药典(一部)》附录ⅠK滴丸剂项下的项目检查，结果见表4。

表4 3批验证产品各项指标检测

2.5 中试研究

根据筛选出的工艺条件，取小儿咳喘灵浸膏粉过100目筛，另称取聚乙二醇6000适量，加热熔融，将干浸膏细粉加入熔融的聚乙二醇6000液中，保持温度在70～85℃，液体石蜡做冷凝液，冷却温度为5～10℃，以70～80丸/min速度滴制，沥尽，搽除液体石蜡，即得。连续试制3批中试样品，中试生产数据见表5。结果表明，该工艺连续生产的稳定性好，工艺条件易控制可行。设备为通用制药设备，适合工业生产。中试样品经过考察，符合要求，通过3批中试，收得率的 RSD为0.19%，产品质量符合2010年版《中国药典(一部)》附录ⅠK滴丸剂通则。工艺稳定，重现性较好，表明该工艺是可行的。

表5 中试生产数据

3 讨论

小儿咳喘灵口服液组方[2]为麻黄、生石膏、金银花、板蓝根、瓜蒌、杏仁、甘草，系以张仲景《伤寒论》中的“麻杏石甘汤”为基础，根据小儿肺炎的病症特点加减而成，方中以麻黄理肺平喘，生石膏疏风清热，两者共用，能通畅气道，改善肺通气和换气功能;板蓝根、金银花助石膏加强清解肺经热邪之力;瓜蒌清热祛痰，宽胸理气;杏仁利气化痰;甘草止咳祛痰，调药和中，全方共奏清热宣肺，止咳平喘之功，故取得较好疗效。现代医学试验表明:麻黄能松弛支气管平滑肌痉挛，舒张支气管;金银花、板蓝根有抗病毒作用;杏仁则对呼吸中枢有镇静作用。以上诸药合用，临床上使用较多，效果较好。

小儿咳喘灵滴丸根据小儿咳喘灵口服液质量标准的处方及提取工艺提取有效成分而制成，同时，根据临床需要，设计了每丸35 mg，使用时2岁以内1次4丸;3～4岁1次6丸;5～7岁1次8丸，既增加了药物的稳定性又减少了人为控制剂量的随意性，便于运输和携带。若在此基础上添加一定的果味矫味剂，口感会更好，小儿乐意服用，可以提高口感和服药质量。本试验结果可供滴丸生产中改进工艺参考。

[1]王 欢，陆 彬，杨 红.正交试验法优选吡唑莫特壳聚糖纳米粒的制备工艺[J].中国药师，2002，5(7):432.

[2]WS3－B－0689－91，卫生部药品标准中药成方制剂·第四分册[S].