克拉霉素联合噻托溴胺对COPD患者疗效和肺功能的影响

胡建国，谢于鹏

(1.浙江省瑞安市塘下人民医院，浙江 温州 325204;2.温州医学院第一附属医院，浙江 温州 325204)

近年来，慢性阻塞性肺疾病(COPD)已成为呼吸系统的多发病和常见病，可由多因素诱发，临床常见肺功能进行性下降，严重影响患者的生活能力和生存质量。目前，COPD的主流治疗是单独或联合应用支气管扩张剂，噻托溴胺作为一类新型长效抗胆碱药物，国内外已广泛用。呼吸道感染是COPD发病和加剧的一个重要因素，尤其是肺炎衣原体(Cpn)的急性感染是COPD加重的重要诱因[1]。克拉霉素对Cpn有一定的抗菌活性。因此，选用克拉霉素联合噻托溴胺治疗COPD，观察其疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取医院2008年1月至2011年6月符合入选条件的COPD患者120例。诊断标准:COPD诊断标准[2]符合中华医学会呼吸病学分会制定的COPD诊断分期分级标准;肺炎衣原体感染标准为 Cpn－IgA≥1∶16，Cpn－IgG≥1∶64和 IgM≥1∶32;C反应蛋白(CRP)定量范围为5～160 mg/L(血清CRP 10 mg/L作为Cut Off的定量测定标准)。120例患者中，男73例，女47例;年龄51～84岁，平均(71.6±8.3)岁;Cpn感染阳性 78例，阴性 42例。随机分为T组和CT组，每组60例。两组患者性别、年龄、肺功能以及Cpn感染阳性患者例数的差异等均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。患者一般资料见表1。

表1 两组患者一般资料比较(n=60)

1.2 治疗方法

T组应用吸入装置定时定量吸入噻托溴胺粉雾剂(浙江仙琚制药股份有限公司，批号为20080112)，每日1次，每次剂量18 μg。CT组除以上噻托溴胺的常规治疗外，加用克拉霉素(0.25 g×12片，浙江贝得药业有限公司，批号为20080107)口服，剂量为15 mg/(kg·d)，每日2次，10 d为1个疗程。

1.3 检测及评价方法

患者于住院第1天和治疗后第1天分别空腹采集静脉血样，用微量免疫荧光技术(MIF)检测 Cpn－IgA，Cpn－IgG和 Cpn－IgM滴度，用胶体金法(DIGFA)快速定量测定CRP。参照《中药新药临床研究指导原则》，以Borg评分(10分制)来评价呼吸困难程度以此反映临床症状，应用肺功能检测仪检测1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1%以及(FEV1/FVC)% 等指标。

1.4 统计学处理

采用SPSS17.0统计软件对数据进行统计和分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用 t检验，计数资料采用 χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。

表2 两组治疗前后临床症状评分变化(±s)

表2 两组治疗前后临床症状评分变化(±s)

组别 Borg计分(分) t P值T组(n=60)CT组(n=60)治疗前2.93±0.41 3.07±0.63治疗后2.48 ±0.39 1.94 ±0.57 3.042 6.994 0.008 3 0.000 0

表3 两组治疗前后肺功能变化(±s)

表3 两组治疗前后肺功能变化(±s)

注:与本组治疗前比较，△P ＜0.05，▲P ＜0.01。

组别T组(n=60)CT组(n=60)时间治疗前治疗后治疗前治疗后FEV1/FVC%55.7±13.4 60.6±12.3△56.2±12.5 63.4±11.8▲FEV1(L)1.57 ±0.46 1.68 ±0.41△1.61 ±0.42 1.73 ±0.36△FEV1%49.6±5.9 60.1±8.3△48.7±5.2 65.4±8.7▲

表4 两组治疗前后CRP含量变化(±s，mg/L)

表4 两组治疗前后CRP含量变化(±s，mg/L)

组别T组(n=60)CT组(n=60)治疗前54.76±6.83 54.09±6.98治疗后46.39±5.94 9.04±6.47 F P 2.017 9 5.597 4 0.026 0.000 0

表5 两组Cpn－IgA，IgG，IgM治疗前后阳性率比较(%)

3 讨论

COPD具有多重诱因，发病机制较为复杂，除了气道的不完全可逆性气流受限，还常伴有一些明显的肺外作用(即全身效应)，给患者个体及家庭带来严重后果。目前，COPD已成为全球第4位死亡原因，每年全球约有6亿多人正在罹患此病，据世界银行和世界卫生组织统计，早在1990年COPD在疾病造成的负担中的排名就已居第12位，预计到2020年将升至第5位[3]。

COPD发病时气流受限通常进行性加重，并与气道对有害微粒或气体的异常炎性反应有关。目前国内外普遍认为，吸入型支气管扩张剂在COPD的治疗中有重要作用，因此抗胆碱药物随即成为治疗COPD的一线药物。噻托溴胺作为新型抗胆碱药物，以药效发挥持久、长期应用不易产生耐药性为巨大优势，对改善患者夜间支气管收缩症状具有积极意义[4]。对于使用噻托溴胺是否可以减慢或改变COPD的病程，目前尚无明确证据，但诸多研究均已显示，使用噻托溴铵可使COPD病情加剧的次数明显减少、临床症状明显改善、肺功能指标有所恢复、临床加用β2－受体激动剂的频率大大减少。本研究亦显示，两组患者治疗后临床症状均有明显好转，Borg计分均下降达到1分左右，其中CT组的临床症状好转程度较T组更为明显。比较分析可知，噻托溴胺与克拉霉素联合应用能增强COPD的临床疗效和患者的肺功能恢复，两种药物有一定的协同作用。

肺炎衣原体的感染可以触发炎症机制，而气道炎症越严重，肺功能则下降越快，即会引发COPD的快速发展和症状的急剧加重。大环内酯类药物对气道的慢性炎症有治疗作用，克拉霉素是治疗肺炎衣原体感染的首选药物之一。大环内酯类药物的抗炎机制[5]主要有:抑制气道黏液的分泌;抑制气道及中性粒细胞各种炎性介质的释放，减少中性粒细胞的聚集;抑制末梢血淋巴细胞的增生和活化，促进单核巨噬细胞的成熟、分化;具有潜在的免疫调节作用。国外很多研究认为，克拉霉素能直接松弛已收缩的气道平滑肌，对COPD患者的症状改善和肺功能恢复有益。Cpn－IgM一般于肺炎衣原体首次感染后出现，是急性感染指标，而Cpn－IgA和Cpn－IgG则是反映其慢性感染的指标。本次研究结果显示，治疗前后Cpn－IgA和Cpn－IgG阳性率比较，两组变化无统计学意义;而治疗前后Cpn－IgM阳性率比较，仅CT组有显著变化。分析可知，由于噻托溴胺没有抗肺炎衣原体(Cpn)的活性，因此T组治疗前后结果无明显差异。而体外试验证明大环内酯类抗生素不能抑制单核细胞内的衣原体生长，在体内肺炎衣原体存在于单核细胞内，活抗原的存在不能被克拉霉素根除。因此CT组治疗后，反映慢性感染的指标Cpn－IgA和Cpn－IgG阳性率下降改变不显著。

CRP是一种炎症标记物，它由炎性淋巴因子刺激肝脏和上皮细胞合成。与其他炎症指标相比，在受到炎症刺激后，CRP值的升高以及恢复正常的速度更快。通常CRP可在炎性反应后的6～12 h内被检测出来。本研究结果显示，两组患者经治疗后血清CRP的含量均有下降，其中CT组的血清CRP含量下降程度较T组更为明显，这是由于克拉霉素除了对Cpn感染有较好的抗菌效果以外，还有较好的抗炎症作用。

综上所述，从抗炎症作用来看，克拉霉素与噻托溴胺联合应用在治疗COPD中具有积极的协同作用，因此对COPD的治疗，克拉霉素联合噻托溴胺比单纯应用噻托溴胺的疗效更好，值得临床推广。

[1]Tashkin DP，Pearle J，Iezzoni D，et al.Formoterol and tiotropium compared with tiotropium alone for treatment of COPD[J].COPD，2009，6(1):17－25.

[2]中华医学会呼吸病学会.慢性阻塞性肺疾病诊治指南[J].中华内科杂志，2007，46(3):254 －261.

[3]马 丹，沈继香.慢性阻塞性肺部疾病的药物治疗研究进展[J].医药导报，2003，22(6):364 －366.

[4]李庆玲，刘向群，王淑玲，等.噻托溴铵与异丙托溴铵联合舒利迭治疗中重度COPD患者疗效比较[J].药物与临床，2008，34(5):48－50.

[5]胡志雄，周海英，张 熙，等.克拉霉素联合噻托溴胺治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)疗效[J].中国人兽共患病学报，2011，27(2):120－123.