阿尔茨海默病68例药物治疗效果及发病机制探讨

林盛

阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD），也称为老年痴呆症，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，伴有各种神经精神症状和行为障碍。近年来AD患病率和病死率呈逐渐升高形势，有研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例。年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率为3%。在世界范围内已成为继肿瘤、心血管疾病之后居第3位的致死性疾病。因此，抗痴呆药物的研究和开发已引起世界各国医药界的高度重视。本文通过对我科近两年收治的部分AD病例资料进行总结，并结合相关文献对AD的发病机制进行探讨，期望为治疗AD提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年1月～2010年7月在我院治疗的68例AD患者为研究对象。所有对象符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版阿尔茨海默病的诊断标准[1]，排除血管性痴呆及其他脑疾病所致的精神障碍者。女性39例，男性29例，年龄66～92岁，平均年龄(66.8±18.2)岁。病程最短0.6年，最长15年，平均5.5年。

1.2 治疗方法 治疗前停用其他改善脑功能和扩张脑血管的药物。给予石杉碱甲0.1mg，3次/d，1周后改为0.2mg，每日3次口服，共治疗48周。治疗前及治疗中每月进行血尿常规、生化、血酯、肝肾功能等实验室检查并行心电图、脑电图检查，疗程结束后复查。

1.3 疗效评价 参考修订韦氏成人记忆量表手册。于治疗前、治疗后48周末采用简易智力状态(MMSE)、韦氏成人记忆表(WMS)和生活功能量表（ADL）进行评分。根据MMSE分值的改善情况评定AD疗效：显效，提高≥4分；有效，提高1～3分：无效，评分前后基本无改变。总有效率为显效率加有效率。

2 结果

治疗前后检测血尿常规、生化、血酯、肝肾功能等均无不良影响。治疗过程中，2例出现轻度头晕，1例偶尔失眠，1例胃部不适，无需对症治疗均未影响治疗观察。本组68例AD患者显效10例，有效41例，无效17例，总有效率为75.0%。治疗前后MMSE、ADL、WMS评分差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 68例AD患者治疗前后各量表评分比较

3 讨论

3.1 发病机制 AD病因及发病机制迄今尚不明确,可能与多因素有关，如遗传、环境、老龄、代谢、头部外伤史、雌激素缺乏等。目前较为认可的有以下几种发病机制。

3.1.1 β-淀粉样蛋白（Aβ蛋白）假说 1985年Masters发现Aβ蛋白AD患者脑组织内老年斑的主要组成成分。Hardy等学者于1992年提出了β-淀粉样蛋白瀑布假说，他们认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆的起始事件。家族性阿尔茨海默病的3种基因突变均可导致Aβ过度生成，是该假说的有力佐证[2]。

3.1.2 微管相关蛋白Tau异常学说 Tau蛋白具有合成和稳定神经元细胞的作用，研究发现AD病人中Tau蛋白总量显著增加，且增加的Tau蛋白以异常过度磷酸化形式为主[3]。研究表明，若Tau蛋白被异常磷酸化则极易形成双螺旋纤维丝，进而形成神经纤维缠结，导致老年痴呆[4]。

3.1.3 基因突变学说 21号染色体上APP基因突变，14号染色体上的早老素1基因和1号染色体上早老素2基因突变导致了50%～80%的家族性老年痴呆，占所有老年痴呆病人的3%～5%。其他可能导致老年痴呆的基因位点存在于9，10，12和19号染色体上[5]。另外，载脂蛋白酶E等位基因是老年痴呆另一个非常重要的遗传危害因子[6]。

3.1.4 胆碱能学说 乙酰胆碱(ACh)是脑组织中重要的神经递质，其含量减少会造成脑组织的功能紊乱。各种原因引起的胆碱能神经元损伤以及与此相关的皮层及海马等部位的胆碱能神经传递受损，在AD患者发生的一系列临床表现中，尤其是记忆及认知功能损伤的过程中起重要作用[7]。Meynert基底核是新皮质胆碱能纤维的主要来源，AD早期此区胆碱能神经元减少，出现明显的ACh合成不足，是早期的损害部位；胆碱乙酰转移酶减少也与痴呆程度及神经纤维缠结的数量呈正相关。

3.2 治疗 目前缺乏有效的治疗方法。药物研究的重点是针对各相关症状，如改善胆碱能神经传递的药物、改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物。

3.2.1 免疫治疗 β-淀粉样蛋白免疫治疗阿尔茨海默型老年性痴呆是近年开展起来的新的研究领域。Aβ疫苗在大量的动物实验中均获得了成功，但应用于人类AD治疗还未见明确的实验报道。抗Aβ-淀粉样肽药物，包括抑制Aβ-肽形成药物、抑制Aβ-肽神经毒性药、促Aβ-肽降解药。

3.2.2 乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂 应用AChE抑制剂能阻止突触间隙内ACh神经递质的降解速度，从而相应提高ACh递质的水平与作用时间。AChE抑制剂是惟一得到充分证实的能够改善AD病人症状的药物。多奈哌齐、石杉碱甲和加兰他敏是经美国FDA认证广泛应用于老年痴呆的AChE抑制剂。石杉碱甲是从中草药中提取的具有新型结构的生物碱，易透过血-脑脊液屏障，是高效低毒的胆碱酯酶抑制剂[8]。研究报道石杉碱甲通过抑制人脑中的AchE活性，减少Ach的分解，可明显提高大脑中乙酰胆碱的含量，改善记忆脑区的神经传递功能，起到加强大脑学习记忆功能的作用。因此能改善痴呆者的认知功能和精神症状，也可改善老年人的认知功能[9]。本研究显示，68例AD患者经治疗后总有效率达到75.0%，治疗前后患者MMSE、WMS、ADL评分均较治疗前改善，差异具有显著性。且不良反应小，在老年患者中顺应性好。张生林等[10]对46例AD患者进行盐酸多奈哌齐治疗，总有效为71.7%，与我们的研究结果基本接近。

3.2.3 抗氧化和自由基清除药、钙拮抗药 维生素E可降低脂质过氧化，在海马细胞中保护细胞对缺血的耐受，但还处于临床试验阶段。尼莫地平(Nimodipine)为目前临床常用的治疗AD的钙离子拮抗剂，属双氢吡啶类第2代拮抗剂，能对抗脑血管收缩和局部缺血，防止神经元的变性和死亡。通过增加自由基的代谢或提高细胞的生化修复来减少损害。包括维生素C、肉毒碱、谷胱甘肽、辅酶Q10等。

综上所述，在目前AD发病机制未能明确的情况下，ACh抑制剂具有良好的有效性与安全性，不失为临床治疗AD的有效方法。本研究也说明了患者经ACh抑制剂治疗后ADL评分的改善表明，石杉碱甲可以改善AD患者的日常生活能力，在一定程度上减轻患者的家庭负担，值得临床应用。

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