不同第二代抗精神病药物对精神分裂症患者心率变异性影响☆

抗精神病药物能引发患者心脏的自主神经异常活动［1］。同时，精神分裂症患者本身均存在自主神经活性失调［2］，而抗精神病药物的使用增加了精神分裂症患者心脏自主神经活动异常引起的猝死的风险。心率变异性分析作为一种检测自主神经活性的非侵入性指标，在评价心血管疾病的预后和预测急性发作方面有重要意义，是定量自主神经功能活性最有希望的指标之一［3］。国外研究已经证实，非典型抗精神病药增加了患者猝死的风险［4］，但国内相关的研究较少。因此本研究评估抗精神病药对国内患者HRV的影响，为加强临床用药的安全，合理使用抗精神药物提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 为2008年2月至2011年12月佛山市第三人民医院门诊或住院患者。入组标准：①符合中国精神疾病分类方案与诊断标准第3版（CCMD-3）精神分裂症的诊断标准；②PANSS≥60；③病程≤3年；④患者和家属愿意配合相关方案治疗。排除标准：①入组前1周内服用过抗精神病药物或1月内注射过长效抗精神病药物；②躯体和脑器质性疾病者；③酒精和药物依赖者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤严重的攻击行为或自杀企图者等。

共165例患者，年龄18～45岁，随机分为利培酮组42例、齐拉西酮组45例、氯氮平组38例和奥氮平组40例。4组患者在年龄、性别、病程、受教育程度及PANSS总分方面的差异均无统计学意义（P＞0.05）。4组病例完成人数均为35例，纳入结果分析；脱落患者由于疗效欠佳换药或合并用药、失访等，未出现严重心血管反应。HRV的测定由专职心电图医师完成。研究或药物超剂量使用均由患者或其监护人签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 研究药品 利培酮，1 mg×20片／盒；齐拉西酮，20 mg×10粒／盒；氯氮平，25 mg×100片／瓶；奥氮平，5 mg× 28片／盒。

1.2.2 给药方法 符合研究的病例根据入组情况分别给以利培酮：起始剂量1 mg Bid，逐渐缓慢增加至常用治疗量 4～6 mg／d，高量可达12 mg／d；齐拉西酮：起始剂量20 mg Bid，餐时口服，视病情可逐渐增加到 60～160 mg／d，高量可达 180 mg／d；氯氮平：起始剂量为25 mg Bid，逐渐缓慢增加至常用治疗量 200～400 mg／d，最高剂量 600 mg／d。奥氮平组：推荐起始剂量为10 mg Qd，剂量范围为5～20 mg／d。本研究治疗观察时间为8周。

1.2.3 HRV测量 治疗前（基线）和治疗8周末分别进行24小时动态心电图、EKG等检查，采用时域分析指标：相邻RR间期标准差SDNN、每5 min阶段RR间期平均值标准差SDANN、每5 min节段RR标准差平均值SDNNI、相邻RR间期差的均方值rMSSD和相邻RR间期的差值超过50 ms的心搏数占检测心搏数的百分比PNN50。

1.3 统计学方法 全部数据均采用SPSS 19.0进行统计分析，计量资料采用（均数±标准差）描述，进行t检验及多样本的方差分析；计数资料采用率描述，进行卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组心率变化 基线时氯氮平、利培酮、齐拉西酮、奥氮平组的心率差异均没有统计学意义（χ2＝6.32，P＞0.05）。治疗 8 周末与基线相比，氯氮平组心率显著加快（t＝4.17，P＜0.01）。见表 1。

2.2 四组心率及HRV指标变化 治疗8周末与基线相比，氯氮平（t＝5.24）和齐拉西酮组（t＝5.71）SDNN 值显著降低，而奥氮平组（t＝3.37）显著增高，均 P＜0.01；氯氮平组（t＝3.89）SDNNI值显著降低，而利培酮（t＝4.23）和奥氮平组（t＝5.26）则显著增加，均 P＜0.01；PNN50值 8周末相比基线，氯氮平组（t＝5.10，P＜0.01）和齐拉西酮组均降低（t＝2.34，P＜0.05），而利培酮（t＝2.66）和奥氮平组（t＝2.99）则显著增加，均 P＜0.01；氯氮平组（t＝5.95）和齐拉西酮组（t＝6.62）SDANN 值显著降低，均 P＜0.01；利培酮（t＝6.285）和奥氮平组（t＝7.08）rMSSD 值显著增加，均 P＜0.01。见表 1。

3 讨论

HRV是指连续搏间期的微小差异，利用HRV可以量化分析心脏自主神经功能活动的变化［5］，HRV的降低往往就是预示着患者发生猝死的独立的危险因子［6］。本研究采用24小时心电图时域分析：SDNN和SDNNI，反映总体 HRV水平，反映自主神经功能总体状况，即交感和副交感神经总的张力大小；SDANN反映交感神经张力大小；RMSSD、PNN50均反映迷走神经张力大小。随着年龄的增长几个指标也会相应的降低［7］。Birkhofer等发现精神分裂症患者长程心率变异性分析降低，而短程无显著改变；费锦锋等发现精神分裂患者交感神经张力明显下降，副交感神经明显增高，交感神经和副交感神经的均衡性受到破坏，副交感神经明显占优，但是Chang等发现精神分裂症患者交感神经相对亢进［8－9］。

本研究结果表明，奥氮平、利培酮能够可以提高迷走神经张力，使HRV总体水平升高，对机体有保护作用。而氯氮平、齐拉西酮则会使交感神经和迷走神经张力下降，从而HRV的总体水平有不同程度的降低，使发生心室颤动的阈值下降，对心脏的保护性作用减弱，容易导致冠脉痉挛、心性猝死。国外研究人员对年龄在30～74岁之间的精神病患者调查研究发现，使用非典型抗精神病药物的精神病患者因心脏疾病而猝死的风险大大提高，是未使用该类药物患者的两倍，基本上与使用典型抗精神病药物的患者相当［4］。但研究发现和氟哌啶醇和奥氮平相比，氯氮平会降低心率变异性，而氟哌啶醇、奥氮平、利培酮不会明显降低心率变异性［10］，本研究结果与之基本符合。

表1 氯氮平、利培酮、齐拉西酮、奥氮平治疗前后心率和HRV变化

本文研究表明，四种非典型抗精神病药物在8周的研究中，氯氮平和齐拉西酮引起的心率变异性降低明显低于于奥氮平、利培酮。已知第二代抗精神病药物齐拉西酮、氯氮平证实可以引起Q-T间期延长等一系列心电图改变，但是其临床意义尚未完全阐明［11］。因此，使用氯氮平和齐拉西酮的患者，应注意躯体情况的变化，进行药物浓度监测、心率变异度监测和心血管系统其他相关指标的随访，以提高临床用药的安全性。而奥氮平和利培酮可以提高心率变异性，在对心脏功能影响上较为安全。

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