注射用益气复脉（冻干）治疗冠心病心力衰竭的多中心临床研究

2012-05-23孙兰军郑偕扣郝长颖

中国当代医药 2012年17期

孙兰军郑偕扣郝长颖

1.天津中医药大学第二附属医院，天津 300151；2.天津天士力医药营销集团有限公司，天津 300410

心力衰竭（heart failure）是大多数心血管疾病的最终归宿，为各种心脏病的严重阶段。随着冠心病、高血压和糖尿病等疾病发病率的增加，心力衰竭的发病率也相应地增高。心力衰竭住院率占同期心血管病的20%，死亡率却占40%，提示心力衰竭预后严重[1]。目前西医对于心力衰竭的治疗以ACEI、ARB、β-受体阻滞剂、利尿剂、强心苷类及醛固酮受体拮抗剂为主，但均存在一定的毒副作用或限制。心力衰竭在中医属于“喘证”、“水肿”、“心悸”范畴。现代研究显示中药制剂[2-4]在心力衰竭预防和治疗中有明确的疗效。依据中医古方生脉散而制定的注射用益气复脉（冻干），是利用现代生产工艺精制而成的现代中药新剂型，由红参、麦冬、五味子组成，具有益气复脉、养阴生津之功效。笔者于2010年8月～2011年4月进行多中心观察注射用益气复脉对冠心病心力衰竭患者的临床疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究采用多中心、开放性的研究方式进行病例入组，入选标准、西医诊断和分级标准参照中华医学会《慢性心力衰竭的诊断和治疗指南》[5]。中医气阴两虚、瘀血水泛证辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》[6]的有关规定而拟定。于2010年8月～2011年4月在天津中医药大学第二附属医院等35个研究中心入组病例1 134例，全部进入安全性分析集；1 132例受试者进入到全分析集（full analysis set，FAS），2例未进入FAS的原因是无治疗后疗效评价。

受试者平均年龄为（66.60±10.18）岁，绝大多数为汉族已婚者，女性略多于男性，病程（5.01±5.99）年。伴高血压者621例，占54.86%；高脂血症者234例，占20.67%；糖尿病者242例，占21.38%；吸烟者253例，占22.35%；伴心律失常者236例，占20.85%；伴其他慢性心力衰竭相关合并症和（或）并发症者67例，占5.92%；伴非慢性心力衰竭相关合并症和（或）并发症者110例，占9.72%。中医辨证属于气阴两虚证者921例，占81.36%；非气阴两虚证者211例，占18.64%。即本临床研究受试者病程较长，病情较复杂，绝大多数有中西医治疗史。

1.2 治疗方法

在常规心力衰竭治疗的基础上加用注射用益气复脉（天士力之骄药业提供），8瓶/次，1次/d。用 250～500 mL 5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠溶液稀释后静脉滴注，每分钟约40滴。疗程14 d。

1.3 观察指标与疗效判断标准

（1）心功能疗效判定，显效：心功能达到Ⅰ级或心功能提高2级；有效：心功能提高1级，但不足2级者；无效：心功能分级无变化；恶化：心功能恶化1级或1级以上。（2）心力衰竭计分法疗效判定，显效：治疗后积分减少＞75%；有效：治疗后积分减少在50%～75%；无效：治疗后积分减少不足50%；加重：治疗后积分超过治疗前积分。（3）生活质量改善。（4）胸片、彩超及安全性指标，采用t检验进行统计处理。

1.4 统计学方法

本研究统计分析由天津医科大学公共卫生学院卫生统计学教研室完成。采用SAS 8.2统计分析软件，均采用双侧检验。

2 结果

2.1 心功能（按NYHA）疗效评定

FAS中，经试验药物治疗后，心功能（按NYHA）分级疗效显效者598例，占52.83%；有效者392例，占34.63%；无效者142例，占12.54%；无恶化者。见表1。

表1 治疗前后心功能分级[n（%）]

2.2 心力衰竭计分（Lee氏计分）疗效评定

基线时心力衰竭计分（Lee氏计分）为（6.04±2.51）分，治疗后心力衰竭计分为（2.18±1.31）分。疗效判定为显效者311例，占27.47%；有效者675例，占59.63%；无效者146例，占12.90%；无加重者。

按心力衰竭计分（Lee氏计分）的分级标准，疾病分级为中度者基线时618例，访2时其中有603例（97.57%）由中度转为轻度，病情好转；疾病分级为重度者基线时34例，访2时29例（85.29%）由重度转为轻度，全部患者病情均有好转。详见表2。

表2 治疗前后疾病分级变化交叉列表[n（%）]

2.3 生活质量疗效评价结果

基线时明尼苏达心力衰竭生活质量评分为（42.99±17.64）分，访 2 时生活质量评分为（26.67±13.25）分，访 2 较基线改善，采用自身配对设计定量资料的秩和检验，治疗前后的差异有统计学意义（χ2=-312 749.5，P=0.000 0）。

2.4 胸片疗效评价结果

基线、访2时心胸比率正常者所占比例分别为36.45%、39.30%，轻度异常者所占比例分别为26.02%、31.37%，中度异常者所占比例分别为15.33%、10.70%，重度异常者所占比例分别为22.19%、18.63%。

随治疗时间的延长，正常与轻度异常者所占比例逐渐增加，重度异常者所占比例逐渐减少。采用配对设计定性资料的卡方检验，以访2与基线比较，前后差异有统计学意义（χ2=75.57，P<0.000 1）。见表 3。

表3 治疗前后心胸比率分级检查结果[n（%）]

基线时心胸比率轻度异常者292例，访2时有55例（18.84%）转为正常。基线时心胸比率中度异常者172例，访2有20例（11.63%）转为正常，有59例（34.30%）转为轻度异常，病情好转。基线时心胸比率重度异常者249例，访2时有8例（3.21%）转为正常。27例（10.84%）转为轻度异常，22例（8.84%）转为中度异常，心胸比率异常的713例中，共有191例（26.79%）有不同程度的好转。详见表4。

表4 治疗前后心胸比率分级变化交叉列表[n（%）]

胸片检查显示，患者出现肺血管增粗、肺间质水肿、肺泡水肿、胸腔积液等异常表现人数在访2时均有减少，详见表5。

表5 治疗前后胸片检查结果[n（%）]

2.5 心脏多普勒彩色超声心动图各指标治疗前后的变化

左室舒张末期内径（LVEDD）由基线时的（50.29±9.46）mm减到治疗后的（50.26±10.64）mm；左室收缩末期内径（LVESD）由基线时的（33.25±17.31） mm 减到治疗后的（32.2±11.71） mm；左室每搏输出量（SV）由基线时的（54.83±18.98）mL提高到治疗后的（59.1±18.54） mL；每分输出量（CO）由基线时的（3.87±3.03）L/min提高到治疗后的（4.37±3.36）L/min；左室射血分数（EF）由基线时的（51.69±10.89）%提高到治疗后的（56.35±10.52）%；左室短轴缩短率（FS）由基线时的（28.72±7.13）%提高到治疗后的（31.00±8.42）%。

以上各项心脏多普勒彩色超声心动图检测指标，经定量资料的秩和检验，差异均有统计学意义（P＜0.05）。详见表6。

表6 超声心动图各指标治疗前后比较（±s）

指标治疗后基线 Z值 P值LVEDD（mm）LVESD（mm）SV（mL）CO（L/min）EF（%）FS（%）50.26±10.64 32.2±11.71 59.1±18.54 4.37±3.36 56.35±10.52 31.00±8.42 50.29±9.46 33.25±17.31 54.83±18.98 3.87±3.03 51.69±10.89 28.72±7.13-17 336.5-35 362.5 97 627 102 201 204 559.5 104 322 0.007 9 0.000 0 0.000 0 0.000 0 0.000 0 0.000 0

2.6 安全性分析

安全性分析集1 134例受试者中，有9例发生了10件不良事件。包括1件死亡的严重不良事件。其他为皮疹1件，下肢疼痛1件，腹胀1件，牙龈出血1件，头痛1件，血压升高2件，胸闷不适1件，面红出汗1件，发生率为0.79%。除2例血压升高，1例面红出汗判断可能与试验药物有关外，其他均判断为与试验药物无关或可能无关。医生判断可能与试验药有关的不良事件的发生率为0.26%。详见表7。

所有受试者治疗前后的体质量、舒张压、收缩压、心率、呼吸等一般体格检测项目，前后结果相近。血、尿常规检测及肝肾功能等安全性检测指标中，均未出现与试验药物有关的异常指标。

65岁以上患者中，在基线时肝肾功能异常的受试者中，有部分患者的部分指标恢复，基线时ALT异常的9项，访2时7项恢复正常，2项好转，无加重者；肾功能BUN异常有临床意义的27项，治疗后15项恢复正常，2项好转，10项无变化；CR异常有临床意义的20项，治疗后6项恢复正常，3项好转，11项无变化。详见表8。

2.7 试验结论

通过以上试验提示，注射用益气复脉（冻干），（1）能提高冠心病心力衰竭患者的心功能评级（NYHA分级）；减少冠心病心力衰竭患者的Lee氏心力衰竭计分，提高其疾病分级；能降低冠心病心力衰竭患者明尼苏达心力衰竭生活质量评分，提高患者的生活质量；同时能改善部分患者的心电图。对心力衰竭患者有一定治疗作用，且随着治疗时间的延长疗效更显著。（2）对心胸比率增加有改善作用，尤其对轻、中度心胸比率异常者改善作用更明显，并能改善肺血管增粗、肺间质水肿、肺泡水肿、胸腔积液等胸片异常表现，提示：试验药物对冠心病心力衰竭患者的心室重构逆转可能有一定辅助治疗作用。（3）能明显提高冠心病所致心力衰竭患者左室射血分数EF值，提高左室收缩功能；提高E/A比值改善舒张功能；同时降低LVESD，提高FS、SV、CO等指标，改善患者的泵血功能。（4）在改善不同证型冠心病所致心力衰竭患者的多数疗效指标上无组间差异，治疗作用相近，差异无统计学意义。提示注射用益气复脉（冻干）不仅可用于气阴两虚型患者，对非气阴两虚型冠心病心力衰竭患者亦有一定疗效。（5）对于65岁以上老年受试者，入组时肝肾功能检测指标异常者，随着治疗时间的延长并未出现肝肾功能加重甚至恶化的情况，部分患者肝肾功能恢复正常，临床使用安全。

3 讨论

心力衰竭是大多数心血管疾病的最终归宿，为各种心脏病的严重阶段，它反映心脏的泵血功能障碍，致使周围组织器官灌注不足，肺循环及（或）体循环静脉淤血，且存在不同程度不同类型的心律失常、低血压、水钠潴留、电解质紊乱等。早期心室结构具有代偿作用，逐渐地出现心肌细胞肥厚，严重者心肌纤维化，心肌的收缩功能与舒张功能均受损，最终导致心力衰竭发生。目前西医对于心力衰竭的治疗以ACEI、ARB、β-受体阻滞剂、利尿剂、强心苷类及醛固酮受体拮抗剂为主，对顽固性心力衰竭采用器械或辅助装置治疗，如ICD、CRT/CRTD、LVAD、基因治疗、干细胞移植或异种移植等。但均存在一定的毒副作用或限制，而中药制剂安全性好[7-8]，有研究显示中药对心力衰竭心室重构有疗效[9]。中医药治疗心力衰竭显示了其特有的优势。

心力衰竭在中医属于“喘证”、“水肿”、“心悸”范畴。相关论述主要见于《内经》、《金匮要略》、《诸病源候论》。中医认为本病病位在心，多因心气不足，瘀血内生，水蓄饮停，形成“气阴两虚、瘀血水泛”之证。治疗宜采用益气养阴、活血化瘀。且以“正虚为本，痰瘀为标”，因此，调理心之气血阴阳是治疗心力衰竭之根本。

注射用益气复脉（冻干）是依据中医古方生脉散，利用现代生产工艺精制而成的现代中药新剂型，由红参、麦冬、五味子组成，具有益气复脉、养阴生津之功效，是目前唯一的冻干粉剂型的益气复脉剂。现代药理以及临床研究证明[10-14]，红参甘温，归脾肺二经，能大补元气。主要有效成分人参皂苷具有增强心肌收缩力，降低周围血管阻力，明显提高心肌细胞耐缺氧的能力，可清除氧自由基，抑制脂质过氧化反应，保护心肌细胞。麦冬甘苦微寒，入肺、心、胃经，甘能养阴，寒能清热，具养阴生津之功。同时麦冬富含钾离子，可稳定心肌细胞膜，具有正性肌力、改善心肌缺血、减慢心率等作用。五味子入肺肾二经，可生津止汗，上敛肺气，下滋肾阴，具有抗氧化、抗自由基和保护缺血心肌等作用。三药合用，一补一清一敛，共奏益气养阴、复脉生津之功效。可增加冠心病患者冠状动脉血流量，改善心肌缺氧状况，增强心肌收缩力，提高心输出量，改善左心功能而具强心作用。

表7 不良事件列表

表8 65岁以上基线时肝肾功能异常的受试者情况（n）

注射用益气复脉（冻干）与传统的水针剂型相比，采用冷冻干燥技术，不会破坏组方药材中的有效成分，采用低温灭菌方式保留有效成分，避免了中药注射剂在高温灭菌时热敏性物质发生变性的可能性。该产品的生产过程从投料到成品包装全程采用自动化生产设备，从原药材、中间体到成品均采用指纹图谱全程控制，与标准品相似度达到90.0%以上，减少批次之间的差异。生产、检验的每一步都达到并高于国家标准。产品中70%以上成分明确，60%以上成分可测，95%以上的明确成分可通过指纹图谱得到体现，在整个中药注射剂行业中未见相关报道。生产过程中不添加任何防腐剂、助溶剂与稳定剂，避免了由于各种添加剂带来的安全隐患。出厂安检增加了热原、溶血、异常毒性等检验指标，成品不易氧化，其澄明度、pH值、有效成分等在储存运输过程中不会受温度、光照等诸多因素的影响而产生质量变化。因此，注射用益气复脉（冻干）所采用的生产工艺较传统水针剂更加稳定，质量更可控，是传统组方的现代中药典范。

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