合用阿立哌唑可减轻奥氮平治疗所致精神分裂症患者血脂水平升高

李冰周会爽张欣王丽娜刘卉兰王亚卿栗克清

·论 著·

合用阿立哌唑可减轻奥氮平治疗所致精神分裂症患者血脂水平升高

李冰*周会爽*张欣*王丽娜*刘卉兰*王亚卿*栗克清*

目的对比阿立哌唑口腔崩解片与奥氮平合用及单用奥氮平对精神分裂症患者空腹血糖、血脂的影响。方法将符合入组标准的70名精神分裂症患者随机分为研究组及对照组，完成研究62例，奥氮平合用阿立哌唑口腔崩解片（10mg／d）组30例（研究组），单用奥氮平组32例（对照组）。对比组内及组间基线及治疗6周后空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的变化情况。结果研究组组内治疗前后对比，其空腹血糖（4.75±0.48 vs.5.07±0.48）、甘油三酯（1.12± 0.30 vs.1.41±0.30）、总胆固醇（4.44±0.70 vs.4.65±0.74）、LDL-C（2.39±0.45 vs.2.57±0.48）（单位均为mmol／l，下同）水平均有显著升高（P＜0.05）。同样，对照组组内治疗前后对比，其空腹血糖（4.86±0.44 vs.5.13±0.36）、甘油三酯（0.97±0.31 vs.1.42±0.44）、总胆固醇（4.56±0.80 vs.4.96±1.09）、LDL-C（2.28± 0.79 vs.2.62±0.69）水平也均有显著升高（P＜0.05）。两组间比较，研究组甘油三酯（0.28±0.17 vs.0.45± 0.40）、LDL-C（0.18±0.20 vs.0.34±0.33）水平升高值较对照组小（P＜0.05）。结论合用阿立哌唑能够明显减轻奥氮平升高血脂的作用，但对血糖变化无影响。

阿立哌唑口腔崩解片 空腹血糖 血脂 精神分裂症

近年来，奥氮平作为一种安全有效的抗精神病药物广泛应用于临床，但我们也观察到服用奥氮平的患者有的会出现糖脂代谢紊乱。目前，关注奥氮平引起糖脂代谢异常方面的研究越来越多［1－3］。Henderson DC等［4］对使用奥氮平体重明显增加的白人及美国黑人患者共15人，进行了10周的交叉对照研究，发现合用阿立哌唑后患者的血清甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇显著降低。国内也有相关的研究，如孙静等［5］研究了合用雷尼替丁对于服用奥氮平的精神分裂症患者血糖无明显影响。叶百维等［6］则发现合用托吡酯能减轻服用奥氮平的精神分裂症患者体质量增加。本研究考察了在我国精神分裂症患者中，阿立哌唑口腔崩解片对于奥氮平导致的糖脂代谢改变的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象来自2010年3月至2011年6月就诊于河北省第六人民医院的精神分裂症住院及门诊患者。入组标准：①根据ICD-10标准诊断为精神分裂症；②住院或门诊病人，年龄18～65岁；③PANSS量表总分≥60分；④育龄期女性妊娠试验阴性。排除标准：①同时服用其他可能影响血糖、血脂水平的药物；②共病其他精神障碍；③入组检查时实验室指标明显异常；④合并严重或不稳定的躯体疾病；⑤既往服用奥氮平或阿立哌唑口腔崩解片出现严重不良反应或过敏，有过敏性疾患或过敏体质者；⑥妊娠、哺乳期妇女或可能妊娠者。经筛查共入组70例，随机分为研究组及对照组各35例。研究组4例失访，1例更改诊断而脱落，对照组3例失访，在统计分析中予以剔除。共完成62例，研究组30例，对照组32例。研究组男12人，女18人，年龄（29.63±4.51）岁，病程（20.70 ±9.17）个月，PANSS量表总分为（93.57±12.18）；对照组男12人，女20人，年龄（32.03±9.00）岁，病程 （19.34±7.02）个月，PANSS量表总分为（89.94±8.88）。两组人口学资料比较无统计学差异（P＞0.05）。本试验遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究法规，经河北省第六人民医院医学伦理委员会讨论通过，全部入选受试者均签署知情同意书。

1.2 方法根据受试者入组的先后顺序编号，采用电脑产生随机数字将其随机分为研究组及对照组。研究组口服固定剂量（10 mg／d）的阿立哌唑口腔崩解片（成都康弘药业生产，5 mg／片）及奥氮平片（江苏豪森药业生产，5 mg／片），对照组则只口服奥氮平。奥氮平以5 mg／d为起始剂量，2周内调整治疗剂量为5～20 mg／d；阿立哌唑口腔崩解片以5 mg／d为起始剂量，1周内加至10 mg／d。研究组奥氮平用量为（16.83±2.86）mg，对照组奥氮平用量为（17.27 ±2.72）mg，两组之间无统计学差异（P＝0.544）。

1.3 量表评定采用PANSS量表评价疗效，量表评定人员均为主治及以上职称的精神科医师，并经统一培训，评定量表的一致性好（kappa值＝0.88）。

1.4 实验室指标的测定治疗前（基线）及治疗6周末于清晨（6：30～7：30）空腹状态采集肘静脉血进行空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、HDL-C、LDLC的测定。仪器为日立7180型全自动生化分析仪，试剂由北京中生北控生产，测定空腹血糖采用葡萄糖氧化酶法，测定甘油三酯采用酶法（GPO-PAP法），测定总胆固醇采用氧化酶法，测定HDL-C采用胆固醇氧化酶法，测定LDL-C采用匀相测定法。

1.5 统计方法使用SPSS 13.0分析，计量资料均用x±s表示，组内治疗前后各项指标的比较采用配对样本t检验，组间指标变化值的比较采用成组样本t检验，计数资料采用卡方检验。以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 研究组及对照组组内空腹血糖、血脂在治疗前后的比较研究组空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL-C治疗6周后较治疗前明显增加 （t值分别为2.572，9.275，4.519，4.935，均P＜0.05），HDLC治疗前后差异无统计学意义 （t＝0.189，P＝0.852）。对照组空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL-C治疗后较治疗前明显增加 （t值分别为2.793，6.418，3.604，5.876，均 P＜0.05），HDL-C治疗前后差异无统计学意义 （t＝0.645，P＝0.524）。见表1。

2.2 治疗6周后组间空腹血糖、血脂的比较研究组在治疗6周后甘油三酯及LDL-C增加值明显低于对照组 （t值分别为2.240，2.299，均P＜0.05）。研究组在治疗6周后空腹血糖、总胆固醇及HDL-C的变化值与对照组差异无统计学意义（P均＞0.05）。（见表2）

3 讨论

本研究结果显示，阿立哌唑口腔崩解片与奥氮平合用治疗精神分裂症6周后，患者仍然会出现空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、LDL-C水平的升高，但较之单用奥氮平，甘油三酯、LDL-C水平升高显著减轻，对于血糖水平的升高无明显影响。很多研究发现，服用奥氮平治疗的部分患者表现出明显的血脂升高。比如，Melkersson KI等［7］对14例服用奥氮平的患者进行了观察，结果显示8例出现高甘油三脂血症， 11例出现高胆固醇血症，且血脂升高与体重增加有关，但又不能用体重增加完全解释。而Osser DN等［8］则考察了25例精神分裂症患者，经奥氮平治疗12周，其空腹血清甘油三脂平均增加了60 mg／dL，但空腹血清胆固醇没有增加，本研究结果与这些结果基本一致。众所周知，糖脂代谢的异常改变会使患者并发动脉硬化、心脑血管疾病、糖尿病、高血压等疾病的风险大大增加，故一些研究试图找到能够减轻血糖、血脂升高的方法。

表1 两组组内空腹血糖、血脂在治疗前后的比较 ［x±s（mmol／L）］

表2 治疗6周后组间空腹血糖、血脂的比较 ［x±s（mmol／L）］

奥氮平对糖脂代谢的影响机制非常复杂，Melkersson等［9］观察到服用奥氮平的患者的血清胰岛素水平比服用传统抗精神病药的患者高，可能与奥氮平刺激胰腺β细胞释放胰岛素有关，而胰岛素分泌和释放增加会导致血脂尤其是甘油三酯升高。阿立哌唑是多巴胺D2受体的部分激动剂，Terry等［10］发现多巴胺D2受体激动剂可以通过作用于下丘脑的某些区域减少进食，一些研究者考虑阿立哌唑是否可能通过减轻奥氮平导致的体重增加而降低其升高血糖、血脂的作用。孙伟等［11］将阿立哌唑合用于服用奥氮平的女性精神分裂症患者，发现阿立哌唑能明显减轻奥氮平所致体重增加及催乳素水平升高。Stroup等［12］将服用稳定剂量的奥氮平、喹硫平或利培酮的体重指数大于27且非高密度脂蛋白大于130 mg／dL的精神分裂症或分裂情感障碍患者换为服用阿立哌唑，观察24周发现非高密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯、体质量、体重指数都有显著降低。这些结果与本文的结果均指向阿立哌唑能有效缓解奥氮平及其他一些非典型抗精神病药物所致的血脂代谢异常。

不止如此，在治疗精神分裂症的临床实践中，合用阿立哌唑通常可以适当降低奥氮平的剂量，这可能会进一步减轻奥氮平的副作用。药物副反应是影响患者治疗依从性的关键因素，如何在保证疗效的同时尽量降低副反应，这也是临床医生为之烦恼的问题，本研究的意义在于为临床用药提供另一种可能的选择。本研究的局限性在于研究样本例数较少，观察时间相对较短，测量时点较少，其结果究竟在多大程度上可靠尚存疑问。故需要更多的对于非典型抗精神病药物所致代谢异常机制的基础研究，以及大样本长时程高质量的临床研究以寻找并验证有效的临床用药方案。

［1］ 刘琦，周东丰，周沫，等.奥氮平治疗导致的体重增加和血糖、血脂升高与5-HT2A受体基因多态性的关系［J］.中国心理卫生杂志，2003，17（10）：696－698.

［2］Henderson DC，Cagliero E，Gray C，et al.Clozapine，diabetes mellitus，weight gain，and lipid abnormalities：a five-year naturalistic study［J］.Am J Psychiatry，2000，157（6）：975－981.

［3］Koro CE，Fedder DO，L’Italien GJ，et al.An assessment of the independent effects of olanzapine and risperidone exposure on the risk of hyperlipidemia in schizophrenic patients［J］.Arch Gen Psychiatry，2002，59（11）：1021－1026.

［4］Henderson DC， Xiaoduo Fan， Paul M， et al.Aripiprazole Added to Overweight and Obese Olanzapine-Treated Schizophrenia Patients［J］.Journal of Clinical Psychopharmacology，2009，29（2）：165－169.

［5］ 孙静，牟小东，李元等.雷尼替丁防治奥氮平所致体重增加及糖代谢障碍的研究［J］.中国神经精神疾病杂志，2007，33 （9）：560－562.

［6］ 叶百维，谭伯坚，徐娟，等.托吡酯防治奥氮平所致体重增加及糖脂代谢紊乱研究［J］.中国现代医生，2010，48（20）：8－9.

［7］Melkersson KI，Hulting AL，Brismar KE.Elevated levels of insulin，leptin，and blood lipids in olanzapine-treated patients with schizophrenia or related psychoses［J］.J Clin Psychiatry，2000，61（10）：742－749.

［8］Osser DN，Najarian DM，Dufresne RL.Olanzapine increases weight and serum triglyceride levels［J］.J Clin Psychiatry，1999，60（11）：767－770.

［9］Melkersson K，Hulting AL.Antipsychotic drugs can affect hormone balance，weight gain，blood lipid disturbances and diabetes are important［J］.Lakartidninger，2001，98（48）：5462.

［10］Terry P，Gilbert DB，Cooper SJ.Dopamine receptor subtype agonists and feeding behaviour［J］.Obesity research，1995，3 （Suppl 4）：515S－523S.

［11］孙伟，张玖龙，康明秀.合并阿立哌唑改善奥氮平所致女性精神分裂症患者体重增加及催乳素水平升高的研究［J］.四川精神卫生，2011，24（2）：98－100

［12］Stroup TS，McEvoy JP，Ring KD，et al.A Randomized Trial Examining the Effectiveness of Switching From Olanzapine，Quetiapine，or Risperidone to Aripiprazole to Reduce Metabolic Risk： Comparison of Antipsychotics for Metabolic Problems （CAMP）［J］.Am J Psychiatry，2011，168（9）：947－956.

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2011－12－20）

（责任编辑：文飞）

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.09.010

* 河北省第六人民医院（保定 071000）