双相抑郁的药物治疗现状及新探索

马云毛佩贤任艳萍汤宜朗

·综述·

双相抑郁的药物治疗现状及新探索

马云*毛佩贤*任艳萍**汤宜朗**

双相抑郁 抑郁发作 躁狂发作 抗抑郁剂

在过去10余年里，双相障碍的治疗取得一些积极进展，但总的状况依然不尽如人意。研究表明，大多数接受规范治疗的双相障碍患者很难达到临床痊愈水平。在治疗药物方面，除锂盐外，目前美国FDA（Food and Drug Administration）仅批准喹硫平（包括喹硫平缓释片）、奥氮平与氟西汀复方片（商品名为Symbyax）用于急性期双相抑郁的药物治疗［3－4］。其他证据比较充分但未获得FDA批准的药物包括拉莫三嗪［5］。虽然这些药物对于患者非常有益，但仍有很多患者无法充分受益和／或是无法耐受，这就突显开发新型药物的必要性。本文在复习近年文献的基础上，尤其是在本文部分作者2003年对这一问题进行文献复习［1］的基础上，对双相抑郁治疗的现况及其新思路进行介绍。需要特别说明的是，一些新的治疗很多尚属于探索阶段，多数并未用于临床。

1 治疗现况

对双相障碍的治疗包括对抑郁发作、躁狂发作以及混合发作的急性期治疗，也包括维持治疗。双相抑郁急性期治疗的目标是既要治疗抑郁又要预防诱发转躁，比治疗急性双相躁狂更加复杂。关于双相抑郁的治疗，尤其是急性期的治疗，目前尚无公认的方案。最近，Bauer等（2012）对相关文献及治疗指南进行了较为全面的复习，作者提出总结如下：①对于诊断为双相抑郁的患者，如果患者属于首次发作，或虽非首次发作，但尚未接受心境稳定剂治疗，则可选择奥氮平或喹硫平，或者也可考虑卡马西平或拉莫三嗪。抗抑郁药可以使用，但应作为短期用药。但到底是抗抑郁药单独使用还是与心境稳定剂联合用药，目前尚存争议。②如果患者业已接受心境稳定剂（如锂盐）治疗，且剂量充分，依从性良好，则可考虑加用拉莫三嗪。如果患者业已接受心境稳定剂治疗，目前尚无证据显示加用抗抑郁药是否增加疗效，但在临床实践中，许多医生仍然如此使用［6］。表1列举了目前双相障碍的治疗现况以及美国FDA对一些常用药物批准的适应证。由表1可见，虽然对躁狂发作、混合发作的治疗选择很多，但是对抑郁发作的治疗方案相当有限。

心境稳定剂具有一些抗抑郁作用，并极少有引起转躁或快速循环的危险，故所有治疗指南都强调对双相抑郁的急性期治疗药使用情感稳定剂。Nemeroff等对锂盐分别加用安慰剂、帕罗西汀、丙米嗪的疗效进行比较后发现，当血锂浓度≥0.8 mmol／L时，加用抗抑郁剂的疗效与加用安慰剂的差异无显著性；而当血锂浓度＜0.8 mmol／L时，加用帕罗西汀的疗效比加安慰剂更好。表明当血锂浓度≥0.8 mmol／L时，锂盐本身就具有可靠的抗抑郁疗效，加用抗抑郁药后可增加患者的不良反应；但血锂浓度＜0.8 mmol／L时，锂盐的抗抑郁作用则较弱［7］。

由于单用抗抑郁剂治疗双相抑郁存在转躁的危险性，故绝对不推荐单用抗抑郁剂。在临床上，虽然证据非常有限，但抗抑郁药仍被广泛用于双相抑郁发作的治疗［8］。有人分析了一份涉及7500名患者的处方数据库［9］，发现50%双相障碍患者的初始治疗为单一的抗抑郁药。需要说明的是，现有的抗抑郁药中，FDA批准的适应证仅为单相抑郁症，且在绝大多数抗抑郁药物的注册研究中，有双相障碍病史的患者均被排除在外［3］，因此，将其用于双相抑郁的治疗从根本上缺乏依据。抗抑郁药特别是5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），应用于双相抑郁治疗可能导致转相为躁狂［3］。国内报告的一项回顾性调查发现，在675例接受各种抗抑郁药物治疗的抑郁患者中，共有97例患者（14.4%）在治疗过程中转躁，其中单一服用SSRI患者转躁率为9.1%（36／396），单一服用文拉法辛的抑郁患者中转躁率22.8%（24／105）［10］。在抗抑郁药中，对帕罗西汀在双相抑郁中的研究最多。但现有证据表明，它对双相抑郁的疗效甚微，而且可能导致抑郁转相为躁狂［11］。比如，一项安慰剂对照的随机双盲对照研究比较了在服用锂盐的基础上，辅助使用帕罗西汀（平均32.6 mg）或米帕明（平均166.7 mg）或安慰剂的效果。该项为期10周的研究发现，辅助使用帕罗西汀或米帕明并不增加对抑郁症状的疗效［12］。新近一项类似设计但为期26周的研究，得出类似的结论，即在心境稳定的基础上，加用抗抑郁药并不增加疗效［13］。

非典型抗精神病药可作为治疗双相抑郁的二线用药。有一个研究对非典型抗精神病药治疗双相抑郁进行了验证：将双相抑郁患者随机分到奥氮平单用组（351例）、奥氮平加氟西汀组（820例）、安慰剂组（355例），治疗8周后，2个药物治疗组对抑郁症状的疗效显著优于安慰剂组，其中奥氮平加氟西汀比单用奥氮平在4～8周时更有效（P＜0.05）；但三组间转躁率的差异无显著性。提示非典型抗精神病药（如奥氮平）有抗抑郁的疗效；联合治疗时，奥氮平可减少抗抑郁药诱发躁狂的潜在危险［14］。其他非典型抗精神病药尚缺乏大样本的随机对照研究。

2 新的探索

除了FDA批准的喹硫平（包括喹硫平缓释片）、奥氮平与氟西汀复方片（商品名为Symbyax）两项治疗外，最近一些针对其他药物的研究也取得了很多进展。其中包括莫达非尼、阿莫达非尼以及普拉克索（pramipexole）的研究，也包括一些纯属探索性的研究，比如氯胺酮和利鲁唑的研究。

表1 双相障碍药物治疗的研究现状及批准的适应证

2.1 莫达非尼（Modafinil）及阿莫达非尼（Amodafinil）莫达非尼已经FDA批准作为催醒药物用于阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和轮班制工作人员的催醒。此药作用机制尚不明确，但多认为涉及多种神经化学系统，包括多巴胺信号通路。在双相障碍方面，研究发现，同安慰剂比较，莫达非尼100～200 mg／日、6周治疗可有效缓解双相障碍患者的抑郁症状［15］。莫达非尼组治疗2周时对于改善抑郁症状具有显著的统计学意义（P＝0.01），有效率和缓解率均优于对照组。此外，莫达非尼并不诱发轻躁狂或躁狂。

阿莫达非尼是莫达非尼的长效异构体，其治疗适应症与莫达非尼相似。一项为期8周、以安慰剂为对照的双盲研究发现［16］，与分别接受奥氮平、锂盐或丙戊酸盐治疗组相比，接受阿莫达非尼 （150 mg／d）的患者在抑郁症状改善方面最为明显。此外，各组治疗期间转躁的比例具有显著性差异。研究还发现在接受阿莫达非尼治疗的患者中最常报道的不良事件是头痛、腹泻和失眠。

三十年前，中国工艺美术大师邱含与中国陶瓷艺术大师陈敏在当时的瓷坛还是后起之秀。出于对民间青花的无限热爱，更是因为在老一辈陶艺大师秦锡麟的悉心教导下茁壮成长，之后创办了“玉风窑”。“玉风窑”的创立，犹如新生的婴孩，对未来无限憧憬。初创之时，结盟了现景德镇陶瓷大学教授何炳钦，也吸引了现中国工艺美术大师曾瑾与中国陶瓷艺术大师彭竞强、彭松父子一并投身民间青花的研究与创作。在随后的十年间，更是吸引了陆如、唐自强、赖德全等中国工艺美术大师，这些瓷坛泰斗。在“玉风窑”日渐茁壮的成长过程当中，都收获了很多满意的民间青花作品。

2.2 普拉克索（Pramipexole）普拉克索为一种新药，其机制为多巴胺D2／D3受体部分激动剂。目前主要用于帕金森氏病的治疗，尤其是早期治疗。研究发现，此药不仅可改善帕金森氏病患者的运动症状，还可改善他们的抑郁症状［17］。随后进行的针对双相障碍患者的两项研究发现［18－19］，普拉克索可有效地缓解抑郁症状。

2.3 兴奋性毒性模式及谷氨酸能药物证据表明谷氨酸能系统障碍（如N-甲基d-天冬氨酸NMDA受体复合物）在双相障碍的病理生理学中发挥关键作用［20］。根据此观点，有人预测谷氨酸调制药物可能能够减轻双相抑郁症状和调节疾病的进程。尸检研究发现在双相障碍的患者脑组织中，NMDA受体复合物的含量发生改变。而且，一些基因多态性研究表明谷氨酸受体复合物与双相障碍相关联［19］。

利鲁唑（riluzole）为一种谷氨酸释放抑制剂和河豚毒素敏感的钠离子通道阻滞剂，已被FDA批准治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症。一项包括14个成人双相抑郁患者（其中8个患者完成8周的研究）的研究发现［21］，与锂盐比较，在为期 8周附加研究中，通过MADRS测定，接受利鲁唑（50～200 mg／d）的患者在第5～8周期间抑郁症状显著改善。

氯胺酮为非竞争性NMDA拮抗剂，有研究使用亚麻醉剂量（低于麻醉剂量）对双相抑郁的患者进行治疗。来自双盲、随机、安慰剂对照、交叉实验的研究结果表明，在锂盐或丙戊酸钠的基础上，一次氯胺酮静脉注射，可在40分钟内缓解抑郁症状。而且，氯胺酮的疗效可持续3天。71%的患者对氯胺酮有效，而仅6%的患者对安慰剂有效［20］。初步研究还发现，氯胺酮并不增加轻躁狂或者躁狂症状发生率，但此药可引起类精神病性症状。

2.4 抑郁的炎症假说及抗炎治疗研究发现，炎症网络的异常激活可能与双相抑郁症状的发生或发展有关。如有研究发现双相抑郁和躁狂中免疫炎症因子（IL-6和TNF-α）的浓度增高。还有研究发现，传统药物（如锂盐）实际上对双相障碍的免疫炎症－抗免疫炎症网络具有某种调节作用［22］。研究认为，促炎细胞因子可在人类中诱发某些类似抑郁症的行为症状 （如厌食、精神运动迟滞）。

在治疗方面，环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）抑制剂已被证实具有如下效应：防止谷氨酸神经毒性；保护正常老化相关的细胞因子、前列腺素和TNF在神经元中的增加；还可调节下丘脑肾上腺轴。COX-2抑制剂塞来考昔（celecoxib）已被证实在成人双相抑郁Ⅰ／Ⅱ型中具有潜在抗抑郁作用（n＝28）［23］。该药与情感稳定剂或抗精神病药合用，剂量为400 mg／d，设计为6周随机、双盲、安慰剂对照研究。在治疗组和安慰剂组的抑郁症状改进中，加用塞来考西治疗的患者同加用安慰剂治疗的患者相比，在第一周具有比较显著的统计学意义（P＝0.01）。研究发现，虽然在第一周塞来考西治疗组有很大的优势，但在其余的观察点上治疗组和安慰剂组症状分数降低的幅度难分高下。

总之，现有结果提示，抗炎治疗可为双相障碍提供一个快速的抗抑郁治疗途径。但需进一步研究以证实这一疗效或否定这些发现。

2.5 胰岛素增敏剂胰岛素可对神经元产生多种影响，包括影响代谢（如增加葡萄糖摄取）、神经调制［如抑制神经细胞对去甲肾上腺素（NE）的再摄取］、生长调节（如促进神经轴突生长和突触形成）和神经内分泌。例如，胰岛素可调节与情感障碍、精神分裂症、阿尔茨海默病的病理生理学相关的神经肽、单胺和其他神经递质（如乙酰胆碱）的浓度。胰岛素可抑制海马和下丘脑神经元的放电，抑制大鼠脑内去甲肾上腺素再摄取，调节下丘脑儿茶酚胺转换，刺激海马磷酸肌醇的转换，控制神经元NE和多巴胺转运体mRNA的含量。

胰岛素需通过转运通路穿过血脑屏障进入中枢神经系统。学习的神经生物学模式——长程强化作用（LTP）部分受到胰岛素调节。糖尿病大鼠胰岛素不足可引起树突退缩和海马神经元中NMDA传递的降低。总之，细胞、分子以及生理证据均显示胰岛素对于正常（和病理）的记忆过程具有重要意义。

在治疗方面，目前仅有些病例报告提示胰岛素増敏剂（如罗格列酮）对有严重抑郁障碍的患者可能具有抗抑郁效果［24］。针对在双相障碍的研究正在进行中。例如，有些研究正在评估胰岛素喷鼻剂和促胰岛素分泌剂（如肠降胰岛素）在双相障碍中的抗抑郁作用。此外，还有的研究分析减肥、减肥手术、改变饮食（如生酮饮食）是否可改善双相障碍患者的抑郁症状。

2.6 抗氧化剂治疗现有证据提示，细胞氧化还原过程的异常，以及氧化应激可能在双相障碍的病理生理中起着一定作用。证据也提示，锂盐和丙戊酸盐可能保护神经元免受氧化应激的伤害。谷胱甘肽是分布于多种组织的抗氧化剂，有报道发现，在双相障碍的患者体内这些抗氧化剂的水平是异常的。谷胱甘肽的产生率受限于它的前体——半胱氨酸［25］。

N-乙酰半胱氨酸是半胱氨酸的衍生物，并可被更有效的利用。据报道，在神经退行性疾病临床前期模型中，N-乙酰半胱氨酸具有神经保护作用。一项随机、双盲、多中心、对照的成人双相障碍（n＝75）研究显示，在常规药物基础上合并使用N-乙酰半胱氨酸（1g，2次／d），可有效减轻抑郁症状［22］。该研究总观察期为24周，在研究第20周时可观察到对抑郁症状的作用。此外，通过总体功能评价量表（GAF）和社会职业功能评价量表（Social and Occupational Functioning Assessment Scale）测量，治疗8周时就可发现N-乙酰半胱氨酸优于安慰剂。研究还发现，N-乙酰半胱氨酸不引起轻躁狂或者躁狂，且耐受良好。研究发现，N-乙酰半胱氨酸组超过15%的患者报告不同的不良反应，包括精力改变、头痛、恶心和关节痛。

3 结语

就成人双相障碍治疗而言，目前经FDA批准的药物包括喹硫平以及奥氮平与氟西汀复方片［26］。奥氮平、丙戊酸盐和拉莫三嗪目前支持的证据也比较充分。其他可供考虑的药物包括普拉克索（pramipaxole）、莫达非尼、阿莫达非尼。

氯胺酮和利鲁唑虽然不被认为是双相抑郁的标准治疗，但是证明了谷氨酸系统的在双相障碍中的作用。根据这一思路，人们开始探索作用于谷氨酸系统的药物（如拉莫三嗪），以期发现更安全和更容易使用的药物。此外，现有证据提示N-乙酰半胱氨酸也很有希望，但作出此结论前需要更多研究的支持。

在双相抑郁治疗中，电痉挛治疗是一种相当有效的方法，大量证据表明电痉挛治疗可以作为双相抑郁急性期治疗的重要手段，起效快，副作用轻微［26］。但遗憾的是它在很多医院未得到充分使用。此外，经颅磁刺激是经FDA批准的用于顽固性抑郁症的治疗。一些临床研究显示对双相抑郁也有一定的疗效，值得进一步探索。关于深部脑刺激治疗在双相障碍中的作用也在一些地方正在进行研究［27］，但目前的证据多为病例报告或临床分析，缺乏大样本的对照研究。

最后需要说明的是，对于双相障碍的治疗而言，药物治疗仅是综合治疗的一个组成部分，其它还包括心理教育以及心理治疗，尤其是具有实证基础的心理治疗（如认知行为治疗、人际关系治疗等）。遗憾的是，中国在后一方面相对更为薄弱，需要更多的努力。

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更正：本刊2012年第38卷第8期499－505页张盛宇，禹顺英，汪东祥等撰写论著“急性应激大鼠中枢色氨酸羟化酶－2表达变化”，因作者原因，单位应为上海交通大学医学院附属精神卫生中心，特此更正。

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.09.018

* 首都医科大学附属北京安定医院老年科（北京 100088）