皮质下缺血性血管病患者认知功能的弥散张量磁共振研究

徐群周滟曹雯炜林岩李焰生

·论 著·

皮质下缺血性血管病患者认知功能的弥散张量磁共振研究

徐群*周滟△曹雯炜*林岩*李焰生*

目的明确弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）对皮质下型血管性认知障碍的识别作用。方法42例皮质下缺血性血管病（subcortical ischemic vascular desease，SIVD）患者经过认知测试，被分为无认知障碍（no cognitive impairment，NCI）组，血管性认知障碍非痴呆（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）组和血管性痴呆（vascular dementia，VaD）组。分析其认知测试指标与DTI参数之间的关系。结果VCIND组、VaD组全脑白质平均弥散度（mean diffusivity，MD）分别为（0.89±0.05）×10－9m2·s－1和（0.93±0.05）×10－9m2·s－1，与NCI组（0.84±0.03）×10－9m2·s－1相比，有统计学差异（均P＜0.01），VCIND组、VaD组各向异性分数（fractional anisotropy，FA）分别为（0.35±0.02）和（0.34±0.02），与NCI组（0.37±0.02）相比，亦有统计学差异（均P＜0.01）。全脑白质MD与注意执行功能和记忆功能测验评分的相关系数分别为－0.538和－0.500，均 P＜0.01；FA值与注意执行功能和记忆功能测验评分的相关系数分别是0.439和0.411，均P＜0.01。排除VaD患者后，MD与注意执行功能的相关系数为－0.401，P＜0.05。结论VCIND和VaD组的MD和FA值与NCI组有统计学差异，SIVD患者的注意执行与记忆功能与白质完整性独立相关。

皮质下缺血性血管病 血管性认知障碍 弥散张量磁共振

皮质下缺血性血管病（subcortical ischemic vascular diseases，SIVD）由皮质下多发腔隙性梗死（lacunar infarts，LNs）和缺血性白质病变（white matter lesions，WMLs）所致，是造成血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）的重要原因。本研究对一组SIVD患者进行认知评定和弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）检查，并与常规MRI参数进行比较，以明确不同认知水平的SIVD患者全脑白质平均弥散度 （mean diffusivity， MD）和各向异性分数（fractional anisotropy，FA）的变化及其与认知的相关性。

1 对象和方法

1.1 研究对象2008年6月到2009年12月上海交通大学医学院附属仁济医院卒中二级预防门诊连续登记的SIVD患者。纳入标准：①年龄50～90岁；②受教育≥6年；③头部MRI检查符合Galluzzi［1］等提出的SIVD影像学诊断标准；④距最近一次症状性缺血性卒中病史≥3个月；⑤配合神经心理学检查；⑥改良Rankin评分≤3分；⑦知情同意。排除标准：①非血管性白质病变；②其他明确原因引起的认知障碍病史；③严重心、肝、肾等脏器疾病或未经药物控制的精神疾病；④汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression rating scale，HDRS）17项评分≥18分。

1.2 研究方法

1.2.1 人口社会学和血管危险因素资料的收集

记录所有患者性别、年龄、受教育年限和血管危险因素，具体定义参见相关研究［2］。

1.2.2 神经心理学测查 ①总体认知筛查：简明精神状态检查量表 （mini-mental state examination，MMSE）；②注意－执行功能：交替连线试验耗时数、Stroop色词测验耗时数、动物范畴流畅性测验；③记忆－学习功能：听觉词语学习测验，分析指标为短时、长时延迟回忆和再认正确数；Rey-O复杂图形延迟回忆；④语言能力：30个字词的波士顿命名测验；⑤空间能力：Rey-O复杂图形复制。神经心理学测验评分低于年龄和教育相匹配对照组均数的1.5个标准差，认为该项测验异常。对照组神经心理学测验评分参照郭启浩等的研究［3－4］。⑥采用HDRS17项评分进行抑郁症状评价。

本研究将各项测验成绩转化为标准分（Z分，Z score），取各测验的Z分均数作为该认知域的Z得分。取各认知域Z分的均数作为代表总体认知的Z总分。

1.2.3 日常生活功能评定 使用日常生活能力量表（activities of daily living，ADLs）进行评估。

1.2.4 认知状态诊断 ①无认知障碍（no cognitive impairment，NCI）组：各项认知域测验均在正常范围内；②血管性痴呆（vascular dementia，VaD）组：根据Erkinjuntti等提出的皮质下型血管性痴呆的临床诊断标准［5］；③血管性认知障碍非痴呆（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）：根据Frisoni等的标准［6］。

1.2.5 神经影像学检查及处理 使用3.0T Achieva，Philips磁共振机进行头颅MRI检查，扫描横断面T1WI（快速梯度回波 T1WI，TR＝331 ms，TE＝4.6 ms，层厚＝4 mm）、T2WI（快速自旋回波T2WI，TR＝3013 ms，TE＝80 ms，层厚 ＝4 mm）、液体衰减翻转恢复T2WI（TR＝11000 ms，TE＝120 ms，TI ＝2800 ms，层厚＝4 mm）、DTI采用自旋回波-单次激发EPI序列（TR＝5600 ms，TE＝80 ms，矩阵＝256×256，FOV＝256×256 mm2，NEX＝3，层厚＝4mm，间距＝0）。扩散敏感梯度加在15个不同方向，b值分别为800 s／mm2和0。

颅内体积（intracranial volume，ICV）和T2加权病变体积（T2weighted lesion volume，T2WI lesions）的计算：利用MRIcro软件在T2WI上参考FLAIR像所显示的病变，逐层勾画出颅脑和病灶的轮廓，运用自编软件计算相应组织的总体素。

DTI分析：使用最小平方的方法，对数据进行线性拟合，获得每个像素的MD和FA。用MRIcro的半自动分割技术，从b＝0的图像和MD、FA图像中去除脑外组织的体素。应用SPM2将患者脑组织分割为灰质，白质和脑脊液。测定全脑白质（whole brain whitematter，WBWM）FA和平均MD值。

海马体积测量：应用三维MP-RAGE获取T1W全脑解剖MRI像。双侧海马体积通过在冠状面图像上进行视觉评估和手动勾画轮廓，应用立体定向方法获取海马感兴趣区（region of interest，ROI）［7］。ICV用以矫正海马体积。

皮层下LNs个数和WMLs评分：对LNs进行计数；对患者进行WMLs等级评分，具体参见我们的相关研究［2］。

1.3 统计学方法采用SPSS 16.0进行统计学分析。计量资料呈现或接近正态分布用ANOVA单因素方差分析，非正态分布采用非参数Kruskall-Wallis检验；两两比较前者采用Bonferroni post hoc修正差别检验法，后者采用Nemeyi组间两两比较秩和检验；MRI参数与认知的相关性比较前者采用Pearson’s偏相关，后者采用Spearman秩相关，Pearson’s偏相关以年龄、性别和教育作为矫正。计数资料行卡方检验。显著性检验均以α＝0.05为检验水准。

2 结果

共有42例SIVD患者入选研究，其中NCI组18例 （42.9%），VCIND组14例 （33.3%），VaD组10例（23.8%）。

2.1 3组SIVD患者的人口学、血管危险因素与认知等临床特点 （见表1）

2.2 神经影像学特点（见表2）

2.3 神经影像与认知状态的相关性全体SIVD患者神经影像与认知状态的相关性见表3。 将认知严重受损的VaD人群排除后，常规MRI参数不再显示与认知相关，但WBWM的MD值仍显示与执行功能相关（相关系数－0.401，P＜0.05）。

3 讨论

常规MRI成像技术在脑血管病和认知障碍研究中已被广泛应用，但这些常规影像学所示病变与认知功能的临床相关性仍存在一定的争议。很多研究表明，LNs是VCI的重要因素， 但也有证据表明LNs对认知而言只是神经影像或尸检的巧合发现。同样，横断面研究发现，WMLs可被视为认知障碍的危险因素，但纵向研究结果表明，WMLs虽然随时间而进展，但并未观察到相应的认知下降［8］。

表1 3组SIVD患者的人口学、危险因素、临床及常规影像学特点比较

表2 3组患者常规MRI与DTI的指标

表3 影像与认知评分的相关性

参照以往的相关研究方法［9］，本研究纳入距症状性卒中3个月后的SIVD患者，目的是纳入卒中后认知状态相对稳定的患者。结果显示，与NCI组对照，仅 VaD患者存在 T2lesions、LNs个数和WMLs评分的差别，VCIND患者未能显示其与NCI的不同；T2lesions仅与SIVD患者的注意-执行功能相关 （P＜0.05），当将T2lesions进一步细分为LNs和WMLs后，仅LNs个数显示与注意-执行功能相关（P＜0.05）；排除了VaD患者后，以上相关性不再存在。这些结果提示以上传统MRI常用的缺血性损伤指标虽与SIVD认知障碍有一定相关性，但还不是相关性较高的指标。

有观点认为，常规MRI参数与认知障碍之间缺乏强有力联系的原因可能在于其技术本身的局限性。与新的DTI技术相比，常规MRI不能提供与认知关系更密切的白质完整性的直接评价，而DTI技术使得在活体上测量白质完整性成为可能，它通过测量分子弥散的方向性（FA值）和水分子的平均活动度（MD值）来评估白质的显微结构改变，凡是破坏纤维束方向性和组织完整性的疾病均显示出FA值的下降和MD值的升高［10］。因此，DTI能用于发现常规MRI所难以发现的白质功能异常，这些功能异常与认知障碍密切相关。一些研究表明，DTI所发现的白质完整性改变与AD患者的神经心理学改变相关，处于AD前期的MCI患者已有DTI相关参数的变化［11］；此外，在一些常规MRI中不能检出异常的精神疾病中也发现存在FA值的下降，证实DTI可能较常规MRI提供更直接和精确的对于脑损伤的判断［12］。但是，应用DTI技术来评价不同认知水平SIVD患者白质病变的研究迄今还非常有限［13］。

有研究提示，SIVD早期的认知损害的机制可能与丘脑－基底节－前额叶白质的执行功能环路受损有关［1］；前期DTI研究表明FA值的下降和执行功能障碍之间有密切关系［13］，本研究显示，与NCI组相比，VCIND和VaD组WBWM均存在MD增加而FA值下降；在VCIND患者中，WBWM的MD值显示与执行功能相关；而对所有SIVD患者而言，WBWM的FA值和MD值与注意－执行和记忆功能均相关，且MD值与总体认知显著相关。以上结果提示SIVD患者可能首先存在丘脑-基底节-前额叶白质执行功能环路的损害，而在疾病后期，则出现更为广泛的全脑白质损害，从而导致更为全面的认知损害。本研究也进一步证实，较常规MRI而言，DTI技术对SIVD患者认知障碍的检测有一定的优势。

本研究显示各组海马体积没有显著差异，可能与本组病例数较少有关。海马体积与记忆功能存在微弱相关（P＝0.05），与先前的报道一致［14］。SIVD患者的语言功能和视空间功能与MD或FA值之间没有相关，提示这两项认知功能非主要依赖于皮质下结构的完整性，Correia等［13］也报道DTI与波士顿命名测验结果的相关没有统计学意义。

如前所述，DTI能发现很多疾病在常规MRI显示异常和“正常”的白质均存在完整性的改变［15－16］，DTI的ROI研究也发现白质微结构的改变存在于认知障碍患者的广泛脑区［13］，提示对范围广泛的损伤仅作局部弥散度的测量可能不利于对损伤的总体评估和监测。全脑DTI技术在分析时可涵盖所有的白质区域，因此可以评估研究对象的白质总体完整性，可能比ROI技术提供的局部性评价更为全面，同时也避免了微细纤维的部分容积效应和定位技术的困难［17］。本研究显示，几乎所有的DTI参数都与相应认知检测结果存在较一致相关，排除VaD患者后其相关性仍然存在，由此可见，全脑DTI技术能提供一致性较高的对白质损伤的总体评价，因此可以作为一种早期识别SIVD患者认知障碍的功能影像技术。

［1］Galluzzi S，Sheu CF，Zanetti O，et al.Distinctive clinical features of mild cognitive impairment with subcortical cerebrovascular disease［J］.Dement Geriatr Cogn Disord，2005，19 （4）：196－203.

［2］ 徐群，曹雯炜，林岩，等.皮质下血管性认知损害危险因素的相关分析［J］.中国现代神经疾病杂志，2010，10（3）：335－341.

［3］ 郭起浩，孙一忞，袁晶，等.8种执行功能测验在上海社区老年人中的应用［J］.中国行为医学科学，2007，16（7）：628－631.

［4］ 郭起浩，孙一忞，虞培敏，等.听觉词语学习测验的社区老人常模［J］.中国临床心理学杂志，2007，15（2）：132－134，141.

［5］Erkinjuntti T，Inzitari D，Panton I，et al.Research criteria for subcortical vascular dementia in clinical trials［J］.J NeurolTransm，2000，59（S 1）：23－30.

［6］Frisoni GB，Galluzzi S，Bresciani L，et al.Mild cognitive impairment with wubcortical vascular fertures：Clinical characteristics and outcome［J］.J Neurol，2002，249（10）：1423－1432.

［7］Pruessner JC，Li LM，Serles W，et al.Volumetric of hippocampus and amygdale with high-resolution MRI and three dimentional analysis software：minimizing the discrepancies between laboratories［J］.Cerebral cortex，2000，10（4）：433－442.

［8］Jellinger KA.The enigma of vascular cognitive disorder and vascular dementia［J］.Acta Neuropathol，2007，113（4）：349－388.

［9］Shim YS，Yoon B，Shon YM，et al.Difference of the hippocampal and WM microalterations in MCI patients according to the severity of subcortical vascular changes： Neuropsychological correlates of diffusion tensor imaging［J］.Clinical Neurology and Neurosurgery，2008，110（6）：552－561.

［10］Englund E，Sjobeck M，Brockstedt S，et al.Diffusion tensor MRI post mortem demonstrated cerebral WM pathology［J］.Journal of Neurology，2004，251：350－352.

［11］苏中华，成义仁，王贵山，等.首发偏执型精神分裂症患者的脑白质磁共振弥散张量成像研究［J］.中国神经精神杂志，2010，36（4）：233－236.

［12］温金峰，成丽娜，宁连才，等.苯丙胺类物质依赖的脑弥散张量成像研究［J］.中国神经精神疾病杂志，2011，37（12）：710－714.

［13］Correia S，Lee SY，Voorn T，et al.Quantitative tractography metrics of WM integrity in diffusion-tensor MRI［J］.Neuroimage，2008，42（2）：568－581.

［14］Jokinen H，Kalska H，Mäntylä R，et al.Cognitive profile of subcortical ischaemic vascular disease［J］.J Neurol Neurosur Psychiatry，2006，77（1）：28－33.

［15］Fellgiebel A，Yakushev I.Diffusion tensor imaging of the hippocampus in MCI and early Alzheimer’s disease［J］.J Alzheimers Dis，2011，26（S 3）：257－262.

［16］Kanaan RA，Kim JS，Karfmann WE，et al.Diffusion tensor imaging in schizophrenia［J］.Biological Psychiatry，2005，58 （12）：921－929.

［17］Assaf Y， Pasternak O.Diffusion tensor imaging（DTI）-based WM mapping I brain research：a review［J］.J Mol Neurosci，2008，34（1）：51－61.

The diffusion tensor imaging study of cognitive functions in patients with subcortical ischemic vasculardisease .

XU Qun，ZHOU Yan，CAO Wenwei，LIN Yan，LI Yansheng.Department of Neurology，Ren Ji Hospital，Jiao Tong University Medical School，Shanghai 200127，China.Tel：021－68383483.

ObjectiveTo investigate correlations between diffusion tensor imaging（DTI）indices and cognitive dysfunction in patients with subcortical ischemic vascular disease （SIVD）.MethodsForty-two SIVD patients were thoughtfully interviewed and evaluated by a set of neuropsychological tests.The patients were divided into no cognition impairment（NCI），vascular cognition impairment no dementia（VCIND）and vascular dementia（VaD）groups.The correlations between DTI indices and cognitive characteristics of these patients were assessed.ResultsThe mean diffusivity（MD）values within whole brain white matter（WBWM）were（0.84±0.03）×10－9m2·s－1，（0.89±0.05）×10－9m2·s－1and（0.93±0.05）×10－9m2·s－1in NCI，VCIND and VaD groups，respectively.Compared with NCI group，The MD was significantly increased in VCIND and VaD groups（all P＜0.01）.The fractional anisotropy（FA）values within WBWM were（0.37±0.02），（0.35±0.02）and（0.34±0.02）in NCI，VCIND and VaD groups，respectively.Compared with NCI group，The FA was significantly decreased in VCIND and VaD groups（all P＜0.01）.The correlation coefficients of WBWM MD with attention-executive function and memory function were－0.538 and－0.500，respectively （P＜0.01 for both）.The correlation coefficients of WBWM FA with attention-executive function and memory function were 0.439 and 0.411 respectively（both P＜0.01）.After excluding VaD，the correlation between WBWM MD and attention-executive function still remained significant with the correlation coefficient of－0.401（P＜0.05）.ConclusionsThe FA and MD in either VCIND or VaD are significantly different from those in NCI， suggesting that attention-executive and memory functions may be independently related to white matter integrity.

Subcortical ischemic vascular disease Vascular cognitive impairment Diffusion tensor imaging

R749.1

A

2011－11－11）

（责任编辑：李立）

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.09.006

* 上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科 （上海 200127）△上海交通大学医学院附属仁济医院放射科