缺血性卒中患者ACA、ANCA与病灶及再发的相关性研究

祝玲屈继波王文敏

·论 著·

缺血性卒中患者ACA、ANCA与病灶及再发的相关性研究

祝玲*屈继波△王文敏

目的探讨缺血性卒中患者抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies，ANCA）阳性及阴性对梗死病灶数量大小及再发的影响。方法连续纳入首次发病的急性脑梗死（acute cerebral infarction，ACI）患者250例，前循环梗死130例、后循环梗死120例，采用酶联免疫吸附法定性检测患者清晨空腹血清中ACA，间接免疫荧光法定性检测ANCA。将所有入选患者分为ACA阳性组53例、ANCA阳性组35例、ANCA和ACA均为阳性者8例、阴性对照组170例（ACA和ANCA均为阴性）。并行头磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查，相同治疗方案治疗1周后，复查头颅MRI。比较3组的梗死病灶数量及大小以及1周脑梗死再发率。结果缺血性卒中ACA阳性组和ANCA阳性组多发病灶率均高于阴性对照组（64.15%；65.71%，P＜0.001）；最大截面直径大于阴性对照组（22.35±5.16；21.39±4.63，P＜0.001）；再发率均高于阴性对照组（22.64%；20.00%，P＜0.001）。结论ACA、ANCA与多发病灶率、脑梗死最大截面直径、再发率相关，ACA、ANCA可作为评价脑梗死严重程度、预后的生化学指标。

抗心磷脂抗体 抗中性粒细胞胞浆抗体 脑梗死病灶

近年来，炎症和免疫反应在卒中生物标志物的认证、动脉粥样硬化和缺血性脑损伤中的作用显得越来越重要，各种炎症反应均可发生于能形成斑块的血管内皮细胞。因此，本文探讨ACA、ANCA与缺血性卒中的关系，为早期预防和及时治疗脑血管疾病，提供重要的理论基础。

1 对象与方法

1.1 研究对象连续纳入2008年6月至2010 年9月云南省红河州第一人民医院神经内科住院和门诊首次发病的急性脑梗死患者250例。全部病例均符合全国第四届脑血管病学术会议诊断标准［1］，并经脑MRI证实。排除标准：①患有肿瘤、严重消化系统疾病、呼吸系统疾病、沁尿系统疾病、肝肾功能异常；②既往有脑血管疾病史、严重的全身感染或发病前4周出现潜在的感染体征及症状；③其他自身免疫性疾病；④动静脉溶栓者。其中男130例，女120例，年龄31～76岁，平均年龄（56.89±11.55）岁。均为首次发病，入选时病程24 ～72 h内，平均时间 （43.34±15.67）h。经ACA、ANCA检测后，ACA阳性53例（21.20%），ANCA阳性35例 （14%），ANCA和ACA均为阳性者8例（3.2%），ACA和ANCA均阴性者170例（68%）。3组的性别构成、年龄、常见的脑梗死危险因素如吸烟史、饮酒史、高血压病史、糖尿病病史、卒中家族史、血清生化指标空腹总胆固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血糖、血尿酸水平无统计学差异（P＞0.05），组与组之间具有可比性。

1.2 血标本与实验室资料的收集入选病例均在就诊或住院第2天清晨空腹（禁食8 h以上）抽取肘静脉血5 mL，用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝，经3000 r／min离心5 min，分离出血清置5℃冰箱备用，所有受试标本均在采血后1周内测定。采用间接免疫荧光法检测ANCA，采用酶联免疫法（ELISA）检测ACA。同时在入院次日清晨抽取空腹肘静脉血常规检测空腹总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、空腹血糖及血尿酸。

1.3 头颅MRI检查利用美国GE公司MRI 1.5T磁共振扫描仪，对每个入选对象在发病24～72 h内行头MRI检查，所有对象均行双时相DWI扫描，烦躁及危重患者立即送急诊治疗，能够配合的患者，加扫T1WI，T2WI，T2WI FLAIR序列。由两名磁共振诊断医生阅片和测量患者脑内责任病灶最大截面的直径，取平均值。

所有纳入的患者均采用相同的治疗方案，治疗1周后复查头颅MRI，方法和第1次头颅MRI检查一样。

1.4 统计学方法采用SPSS 11.5进行统计分析。对于各计量资料进行正态性检验，对服从正态分布的计量资料以（x±s）表示，正态分布的多组数据经方差齐性检验后，对方差齐者应用单因素方差分析，多组间的两两比较采用最小显著差异（least significant difference，LSD）t检验；计数资料以百分率表示，多个样本率（或构成比）比较，采用行×列表资料χ2检验，为减小犯Ⅰ类错误的概率，需要调整检验水准α，α′＝α／比较次数。检验水准α＝0.05。

2 结果

2.1 缺血性脑卒中分型前循环缺血性卒中130例，ACA阳性27例、ANCA阳性18例；后循环缺血性卒中120例，ACA阳性26例、ANCA阳性17例。前后循环系统经Chi-Square检验，P＞0.05，无统计学差异，说明免疫性脑血管病前后循环系统均可受影响。

2.2 脑梗死病灶数量ACA阳性脑梗死组、ANCA阳性脑梗死组脑内新鲜梗死病灶数量≥2个的患者例数明显多于阴性对照组。经Chi-Square检验，3组的梗死病灶数量具有统计学差异（P＜0.001），ACA阳性组和ANCA阳性组比较无统计学差异 （P＝0.881），ACA阳性组和阴性对照组比较差异有统计学意义（P＜0.001），ANCA阳性组和阴性对照组比较差异有统计学意义 （P＜0.001）。见表1。

表1 梗死病灶数量

2.3 责任病灶最大截面直径ACA阳性组和ANCA阳性组的责任病灶最大截面直径明显长于阴性对照组。经单因素方差分析，3组直径均数比较差异有统计学意义（P＜0.001）。三组脑梗死责任病灶最大截面直径均数两两比较，ACA阳性组（22.35±5.16）和ANCA阳性组（21.39±4.63）最大截面直径均数无统计学差异 （P＝0.380），ACA阳性组和ANCA阳性组均高于阴性对照组 （15.64± 5.22），差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.4 脑梗死患者治疗1周再发情况三组的再发率比较具有显著性差异 （P＜0.001），ACA阳性组和ANCA阳性组再发率比较无统计学差异 （P＝0.768），ACA阳性组和ANCA阳性组的再发率均高于阴性对照组，具有统计学差异（P＜0.001），见表2。

表2 脑梗死患者治疗1周再发情况

3 讨论

近年来研究发现，ACA与急性脑梗死关系密切，是ACI的一个重要的独立危险因素［2］。自身免疫性疾病、病毒感染、血栓性疾病等可损伤机体细胞，暴露细胞膜上的磷脂成分，刺激机体产生ACA［3］。ACA可改变凝血状态而导致血栓形成。ANCA及其靶抗原可能与脑卒中发病有关，其机制可能与ANCA介导的脑血管内皮细胞损伤和脑血管内皮损害相关。在神经系统中所有的细胞膜均由富含磷脂的双脂层结构组成，并具有免疫保护性，许多血管性危险因素均可让血管内皮细胞暴露于免疫系统［4］。因此，免疫损伤可影响脑血管前循环和后循环。本研究提示，ACA及ANCA对脑血管前循环和后循环的影响无显著差异。

Tohgi等［5］报道，多发性脑梗死 ACA阳性率高于单发脑梗死患者。国内报道，多灶梗死的ACA阳性率（53.3%）比单灶梗死的阳性率（28.8%）高［6］，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。有研究表明，与抗磷脂抗体有关的血管炎受累的脑血管和颈动脉呈非炎性血管病改变，伴有纤维肌肉发育不良，纤维素性血栓，和因内膜纤维组织或肌性内皮细胞增生可致广泛闭塞［4］。本研究与国内外研究结果相符，但ANCA导致多灶梗死的文献少见，ANCA相关性血管炎症细胞侵润具有节段性，但血管内皮细胞的损伤具有弥漫性的特点［7］。推测ACA、ANCA阳性患者更容易发生多灶性脑梗死。大脑中动脉的狭窄程度是供血区内出现梗死灶多少的影响因素［8］。

从本研究发现ACA、ANCA阳性脑梗死患者，责任病灶最大截面直径更大。这与文献报道相符，ACA阳性脑梗死患者血清脂蛋白 a（lipoprotein （a））水平明显升高，Lp（a）有纤溶抑制作用阻止血栓溶解，促进血栓形成［9］，参与粥样斑块的炎症反应［10］。 ANCA阳性患者，存在系统性小血管炎，血管壁损伤，可诱发产生ACA，至动脉硬化形成。动脉粥样硬化是多种急性脑血管病的共同病理基础和主要原因。颈动脉粥样硬化，与脑梗死的发生密切相关［11－12］。研究表明，最常见的病变部位不在颈动脉颅内段而在颅外段［13］。ACA、ANCA与脑梗死严重程度有关。ACA、ANCA可作为评价脑梗死严重程度的生化学指标。

既往有报道对1年或2年的脑梗死预后的研究，本研究因条件有限，未进行1至2年再发率比较，经相同治疗方案治疗1周后复查头颅MRI，比较与入院时梗死病灶的数量，ACA阳性组、ANCA阳性组再发率高于阴性对照组。Kushcr报告再发率高达71%［14］。邓德耀等［15］报道ACA阳性组脑卒中再发率31.7%。病后第1周ACA阳性的血栓性脑梗死患者再发率远较 ACA阴性者为高［16］。ANCA阳性的脑梗死再发率未见报道。本研究ACA阳性组脑梗死再发率低于既往研究，可能与样本量有关， 在研究开始时未分类统计P-ANCA 和C-ANCA，在患者颅内病灶再发及临床症状加重时未做神经系统功能评分这是本研究不足之处。以往文献报道［17］在脑梗死患者中ACA阳性者占34.00%，ANCA阳性者占50.90%，而在该研究中我们发现ACA阳性者占21.20%，ANCA阳性者占14.00%，分析认为这可能与我们的纳入标准有关。阳性组再发率比阴性组高提示了ACA及ANCA在缺血性卒中首次发作后，仍继续改变凝血状态和脑血管内皮细胞损伤。ACA、ANCA可作为判断脑梗死复发的预测生化学指标。

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A study of the association of ACA and ANCA with infarction lesions and recurrence in patients with is-chemic stroke .

ZHU Ling，QU Jibo，WANG Wenmin.Department ofNeurology，the Fifth Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Ge Jiu 661100，China.Tel：0873－2125297.

ObjectiveTo explore the association of ACA and ANCA with number and size of infarction lesions and with the recurrence in patients with ischemic stroke.MethodsTotal 500 patients with the first-ever stroke were collected including 130 patients with anterior cerebral circulation infarction and 120 patients with posterior cerebral circulation infarction.Enzyme-linked immunosorbent assay and indirect immunofluorescence were used to determine serum ACA and ANCA，respectively.Patients were then divided into four groups：the ACA positive group（53 cases），ANCA positive group（35 cases），ACA／ANCA positive group（8 cases）and ACA／ANCA negative control group （170 cases）.MRI was used to measure the infarction leasions.ResultsCompared with negative control group， ACA positive and ANCA positive groups had higher frequencies of multiple infarction lesions， greater maximum diameters of the lesions and higher recurrence rates（all P＜0.001）.ConclusionsACA and ANCA are associated with multiple infarction lesions， great maximum diameter of the lesions and high recurrence rate， suggesting that ACA and ANCA may be biochemistry indexes to assess stroke severity and outcomes.

Anti-cardiolipin antibodies Anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies Cerebral infarction lesions

R

A

2011－10－22）

（责任编辑：李立）

10.3969／j.issn.1002－0152.2012.09.004

* 昆明医科大学第五附属医院，个旧市人民医院神经内科（个旧 661000）△云南省红河州第一人民医院神经内科

⊙昆明医科大学第一附属医院神经内科