甲基苯丙胺的中毒机制及中毒死亡法医学鉴定

高卫民，宛 洋，毛瑞明，米 丽，杜中波，曹志鹏，朱宝利，2

（1.中国医科大学法医学院，辽宁 沈阳 110001；2.日本大阪市立大学医学部法医学教室，大阪 545-8585日本）

甲基苯丙胺的中毒机制及中毒死亡法医学鉴定

高卫民1，宛 洋1，毛瑞明1，米 丽1，杜中波1，曹志鹏1，朱宝利1，2

（1.中国医科大学法医学院，辽宁 沈阳 110001；2.日本大阪市立大学医学部法医学教室，大阪 545-8585日本）

甲基苯丙胺是苯丙胺类中枢神经系统兴奋剂的代表药物，近年来已成为当今世界上危害最大的毒品之一。本文对甲基苯丙胺在体内的作用机制、分布和代谢情况、中毒机理、对心血管及中枢神经系统的影响以及有关的法医学鉴定现状进行综述。

法医毒理学；中毒；综述[文献类型]；甲基苯丙胺

苯丙胺类物质化学结构类似，具有神经系统兴奋功能，包括苯丙胺（amphetamine，APT）及其衍生物甲基苯丙胺（methamphetamine，MA，俗称冰毒）、3，4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺（3，4-methylenedioxymethamphetamine，MDMA，俗称摇头丸）等[1]。MA作为新型毒品以及所谓“软性毒品”，因其毒性低、起效快、作用时间持久，滥用率逐步增长并趋向低龄化，已成为当今世界危害最大的毒品之一。

MA选择性作用于脑干以上中枢神经系统部位，提高大脑皮层兴奋性，增强中枢神经系统活动，其作用机制是刺激中枢神经系统和外周神经系统神经末梢释放单胺类神经递质多巴胺（dopamine，DA）和去甲肾上腺素（noradrenaline，NA），同时通过抑制单胺氧化酶活性的方式阻断神经递质的再摄取，导致突触间隙的DA与NA的浓度增加。同时MA可以损害多巴胺能神经，通过外侧视丘下部减少摄食、抑制食欲，并可使脊髓和脑干的神经反射亢进，兴奋呼吸中枢使呼吸加深加快[2]。

1 体内代谢与分布

MA等苯胺类药物进入人体内的途径主要为口服、鼻吸和注射。MA进入人体后吸收良好，可以通过血液迅速分布于人体各个组织器官，肝、肾、脑中较多[3]。MA经口摄取后最高血中浓度达到时间（tmax）为2~4 h，血药浓度半衰期（t1/2）为6~15 h，分布容积为3.0~7.0L/kg，蛋白结合率10%~20%，酸度系数（pKa）为9.9。MA的主要代谢产物为4-羟基甲基苯丙胺和苯丙胺，苯丙胺可以通过进一步代谢转化为4-羟基去甲麻黄碱、去甲麻黄碱和4-羟基苯丙胺[4]。

2 死后分布及再分布

MA的死后分布及再分布一直是法医学上研究的重点内容。Sticht等[5]报道了1例因中毒而割腕自杀的21岁男青年，死者有慢性吸食MA的习惯，其组织器官和体液检测结果显示肺组织MA质量分数最高，达36.6mg/kg，其次是肝和大脑，分别为29.7、29.1mg/kg，心血中MA质量浓度高于外周血中的浓度（10.8mg/kg＞7.2 mg/kg），MA向周围亲脂组织渗透再分布[6]被认为是造成此种现象的主要原因。Moriya等[7]曾报道了3例MA中毒死亡的案例，死后经过时间分别是9、12h和2.5d，死后毒物定量检测结果显示，肺组织中MA含量最高，明显高于心血中MA的含量，而且左心血中MA的含量高于右心血。在随后的动物实验中，皮下注射相同剂量MA后，Moriya等[7]将兔子分为两组，其中一组心脏周围的大血管被结扎，以阻止药物通过血管进入心腔，另一组不结扎，结果表明，经过相同的死后时间，结扎组兔子心血中的MA含量明显少于未结扎组，因此作者认为兔子死后MA直接通过血管从肺组织弥散到心腔，导致心血中MA含量升高，因此死后心血中MA的含量高于外周血中MA含量。

3 中毒表现

3.1 急性中毒

Chan等[8]参照Espelin等[9]的研究将MA中毒的临床征象与重症度进行分级。1级：不安、易刺激性、失眠，震颤、反射亢进、出汗、瞳孔散大、颜面潮红；2级：活动亢进、错乱，高血压、呼吸急促、心动过速、期外收缩，轻度发热，出汗；3级：妄想、躁狂、自伤，显著高血压、心动过速、心律失常；4级：以上全部症状，加高热、酸血症、肾衰竭、痉挛、昏睡，循环虚脱、心肺停止。目前已证实恶性高热是MA急性中毒致死的原因之一，实验[10]发现静脉注射MA后0.5 h大鼠体温升高，并且明显高于对照组，其中体温最高可达到40.2℃。另外有研究表明，MA可通过增强交感神经兴奋性以及对体温调节中枢的影响等多种途径导致实验动物体温升高，同时，体温平衡调节失衡也是MA神经毒性的重要机制之一，高温可激活机体内细胞凋亡的相关通路，并加重其他毒性机制对脑组织的损伤作用[11]。也有研究显示，MA的神经毒性是由于MA引起的高热所引发的，神经递质的释放过程受到高热的影响，神经细胞的pH值、三羧酸循环和氧消耗等方面的改变都可能是MA神经毒性影响的结果[12]。

3.2 慢性中毒

慢性中毒比急性中毒更为常见。长期吸食苯丙胺类物质会造成不可修复的神经元损伤，目前认为系长期纹状体单胺（多巴胺、血清素等）损耗所导致[13]。MA对动物及人类大脑纹状体多巴胺能神经元的毒性作用机制主要有多巴胺信号转导的影响和多巴胺氧化作用、谷氨酸介导的兴奋性毒性作用、氧化应激和细胞因子的形成、线粒体功能紊乱、诱导神经细胞发生凋亡、神经胶质细胞的活化以及高热，但MA对多巴胺能神经元的毒性机制并不完全清楚[12]。

与MA滥用相关的心源性死亡一直是法医病理学中讨论的重要问题。MA滥用案例的心脏形态学改变与心肌病的改变相似[13-18]，Yi等[18]的实验结果表明，实验组心肌切片出现了嗜酸性粒细胞变性、萎缩、肥大；胞内空泡形成、细胞渗透、肌溶解、收缩带坏死和纤维化等类似心肌炎的病理学改变；电镜下，肌丝和线粒体出现了重要的变性——肌丝的断裂和缺失现象普遍且显而易见，线粒体嵴开始溶解，变性的线粒体聚集在破裂的肌丝之间，表明了MA对心脏的毒性作用。MA组心肌切片的病理改变与应用儿茶酚胺组结果相似，儿茶酚胺类物质被认为与MA滥用者心脏病变直接相关，MA滥用可通过多种机制导致体内儿茶酚胺水平升高，过量的儿茶酚胺可以刺激冠状动脉痉挛、心动过速、高血压、钙超载，最终导致人和动物的弥散性心肌变性、坏死，对MA中毒死亡案件的死后血液生化学研究也表明，MA中毒可导致严重的心肌损害，长期儿茶酚胺水平过量最终可以导致弥散性心肌纤维化。因此，长期使用MA会导致类心肌炎的心脏病变并且最终致死。

另外，研究表明长时间MA滥用与无高血压史的脑血管意外（cerebral vascular accident，CVA）有密切关系[19]。首例MA导致的脑内出血的报道出现在1945年，血管造影术、CT和尸检证实了36例脑内出血与MA滥用相关，其中20例幸存，16例死亡[19]。致死的确切机制尚未明确，但现在已有几种猜测：MA的拟交感神经作用使血压增高、脑血管痉挛，甚至导致CVA；MA滥用导致的出血或缺血性中风患者中最常见的是脑血管炎症，这些都表明了MA对血管有直接的毒性作用。在Citron等[20]报道的14例关于某些药物例如麻醉品、致幻药、兴奋剂、镇静药滥用相关坏死性血管炎的案例中，MA是最为常见的滥用药品。值得注意的是，Chen等[21]报道1个罕见案例，案例显示在颅内主要血管上迅速生长的动脉瘤是由MA滥用导致的。

4 MA中毒死亡的法医学鉴定

4.1 中毒死亡案例血液及组织中MA浓度

急性MA中毒猝死往往是高热、代谢性酸中毒或过敏所致[22]。法医尸体解剖中，常以MA的毒理学浓度来作为诊断MA中毒死亡的标准。研究[23]表明MA中毒血药质量浓度为0.2~1 μg/mL，致死质量浓度为4.48μg/mL（3.0μmol/dL）。当血液中MA质量浓度高于4.48μg/mL（3.0μmol/dL）时便可鉴定其死于MA急性中毒[24]。另有报道[25]MA中毒相关死亡案例中MA血药质量浓度为0.05~9.30 μg/mL，Karch等[26]所报道的案例中其范围为（1.78±0.27）μg/mL，Zhu等[27]报道MA中毒致死者血药质量浓度为2.29~17.05μmol/dL，表明在与MA中毒相关的死亡中，MA的血药浓度分布较广[19]。

4.2 病理学所见

急性MA中毒死亡者缺乏特征性病理形态学改变，多表现为肺高度淤血、水肿，肺出血，多器官水肿、淤血，可有纵隔积气、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、横纹肌溶解及肝损害的症状，可因高血压危象、循环衰竭、急性心律失常而死亡[3]。长期滥用死亡者尸检常可检见体质量减轻并营养不良；脑水肿、出血，镜下见神经细胞变性、坏死和胶质细胞反应，有的可见蛛网膜下腔出血、垂体坏死或脑疝形成；肺淤血、肺水肿、肺出血、血栓形成；有的可见肝炎、肝硬化，在肝、肺、心等多个器官还可见非特异性肉芽肿形成[3]。

近年的动物实验、尸体解剖等研究[2-3]发现，MA中毒死亡者在病理组织学检验中发现心、肝、肺、肾等内部器官和横纹肌有不同程度的损伤，部分出现了脑血管周围炎、肝细胞坏死和（或）肝细胞脂肪变性、肝窦扩张、淤胆，汇管区淋巴细胞和浆细胞浸润，表明MA对肝细胞有毒性作用；心外膜下及心肌间质血管周围出血，心肌细胞水肿或出现局灶性断裂，部分心肌细胞线粒体变性、肌原纤维溶解、肌细胞发生变性坏死，收缩带坏死或广泛坏死，坏死组织周围可见中性粒细胞和巨噬细胞浸润，有的可见心肌纤维化；部分肺细胞内出现炎性分泌物，肺间质和细小支气管周围呈炎性反应，部分呈肺水肿样改变、肺泡上皮细胞坏死、脱落；肾小球毛细血管充血，肾小球基底膜增厚，肾近曲小管扩张出血并形成管腔内颗粒管型——有的肾小管腔内可见肌红蛋白管型，肾小管上皮细胞肿胀变形或灶性空泡变性及脂肪变性，肾间质血管充血伴有灶性纤维细胞增生；横纹肌溶解，肌细胞间质界限不清，并出现核固缩。

鉴定过程中对于骨骼肌和肾组织标本，也可以用免疫组化染色手段检测肌红蛋白和热休克蛋白（HSP70）。肌红蛋白是存在于心肌、骨骼肌的一种血红素蛋白，是氧气从血液到组织的运输过程中的运输工具，当肌肉受到损伤，例如创伤、心肌梗死等，肌红蛋白便可与组织分离并且游离至血液和尿液中，因此，测量肌红蛋白可以用于判断肌肉是否发生损伤。热休克蛋白是某些外界因素刺激（热刺激、炎症、氧化损伤、局部缺血）后产生的分子监控蛋白类物质，可以保护细胞防止其因热刺激而受损，其中HSP70是此类热休克蛋白中的主要代表，因此，HSP70可作为判断死者死前是否发生高热并引发细胞损伤的重要依据[22]。

在22例检出MA的尸体肾组织中，有17例肌红蛋白呈阳性，肌红蛋白阳性案例的MA血药浓度［（8.39±3.43）mmol/dL］要高于阴性案例［（0.198± 0.076）mmol/dL］，其中80%HSP70呈阳性标本的肌红蛋白指标也呈阳性，从以上结果可推测出，MA滥用者死前有骨骼肌发生损伤，因此，不仅是血液中MA浓度，免疫组化染色肌红蛋白和HSP70也是判断是否MA中毒的重要指标[28]。另外，死后血液生化学检验对MA致死的认定具有重要的参考价值，Zhu等[29-30]研究表明MA中毒致死者血液中肌酐（creatinine，Cr）和尿酸（uric acid，UA）浓度明显升高，左右心腔血中Cr质量浓度分别为：左心腔血（4.47±1.47）mg/dL，右心腔血（3.60±1.59）mg/dL，明显高于血浆中Cr的参考值0.6~1.3mg/dL；左右心腔血中UA质量浓度分别为：左心腔血（16.47±8.73）mg/dL，右心腔血（12.90± 9.42）mg/dL，明显高于血浆中UA的参考值［3.7～7.6 mg/dL（男），2.5～5.4 mg/dL（女）］，高浓度的Cr和UA反映了MA中毒时高热对骨骼肌的损伤以及机体缺氧状态的存在。

5 小 结

研究甲基苯丙胺类物质在体内的作用机制、分布及代谢规律，有利于此类物质的法医学鉴定，MA死后分布与再分布对于法医学临床实践意义重大；不同的血液生化学检验方法对法医学临床实践取材和检出有着重要的意义；MA的急、慢性中毒和致死机制也是目前法医学研究的重要课题。随着技术的不断进步与成熟，进一步深入研究死后MA代谢、扩散和浸润情况以及MA对多巴胺神经元的神经毒性机制等内容是法医病理学的重要课题。

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2011-09-27）

（本文编辑：刘宁国）

Mechanism of Methamphetamine Intoxication and Its Medical Identification

GAO Wei-min1,WAN Yang1,MAO Rui-ming1,MI Li1,DU Zhong-bo1,CAO Zhi-peng1,ZHU Bao-li1,2
（1.School of Forensic Medicine,China Medical University,Shenyang 110001,China;2.Department of Legal Medicine,Osaka City University Medical School,Osaka 545-8585,Japan）

Methamphetamine（MA）is a representative drug of amphetamine-type stimulants for central nervous system and has become one of the most dangerous drugs in the world recently.The present article reviews the pharmacological effects,distribution,metabolism,intoxication mechanism,the effects of MA on cardiovascular and central nervous systems of MA,and the current situation of forensic investigation on MA.

forensic toxicology;poisoning;review[publication type];methamphetamine

DF795.1

A

10.3969/j.issn.1004-5619.2012.02.013

1004-5619（2012）02-0126-04

辽宁省教育厅科研基金（2009A766）

高卫民（1985—）男，山西平遥人，硕士研究生，主要从事法医病理学、法医病理生理学研究；E-mail：shangyigaowei min@126.com

朱宝利，男，教授，博士研究生导师，主要从事法医病理学、法医病理生理学的教学、研究及鉴定工作；Tel：024-23256666-5416；E-mail：zhu1127@hotmail.com