重视系统性淀粉样变性的诊断和治疗

刘志红 黄湘华

系统性淀粉样变性是一类疾病的总称，临床上以免疫球蛋白轻链型淀粉样变性(AL型)最为常见，占淀粉样变性的80%以上。AL型淀粉样变性好发于老年人，中位诊断年龄约62岁，随着我国人口老龄化和环境致病因素的加剧，AL型淀粉样变性的发病率也呈现出逐年升高的趋势。笔者所在单位1979年～2002年的13 519例肾活检结果显示淀粉样变性占肾活检总数的0.5%[1]，而近年来AL型淀粉样变性已占肾活检总数的2%左右。国外资料表明AL型淀粉样变性的发病率约为每年8～10例/百万人口[2]。AL型淀粉样变性的预后凶险，多数患者临床进展迅速，未经治疗患者的中位生存时间仅6～15月，10年生存率<5%[3]。本期刊登的“原发性系统性淀粉样变性的预后及危险因素分析”一文报道了南京军区南京总医院全军肾脏病研究所对245例AL型淀粉样变性患者的长期随访结果。从本组病例可知，我国AL型淀粉样变性的患者预后较差，中位生存时间33.6月，5年生存率仅30.7%，其中合并心脏和肝脏受累、低血压及肾功能不全者预后更差，而接受化疗或干细胞移植可明显提高患者生存率。因此，在临床上要重视系统性淀粉样变性的诊断和治疗。

目前，我国系统性淀粉样变性的诊治现状还存在不少问题，下面重点以AL型淀粉样变性为例加以讨论。由于对本病的认识不足，导致此类疾病的误漏诊率较高。我们每年收治的AL型淀粉样变性患者中，部分是外院肾活检误诊的病例，其中，误诊为微小病变、局灶节段肾小球硬化、膜性肾病较为多见。因此，在临床上我们强调，对于表现为肾病综合征的老年患者一定要注意排除AL型淀粉样变性的可能。要做到这一点，必须健全诊断AL型淀粉样变性相关的实验室检查方法，如血、尿游离轻链检测、免疫固定电泳和活检组织轻链染色等项目。血、尿游离轻链检测及免疫固定电泳是AL型淀粉样变性最佳的无创性筛查手段。临床上90%的AL型淀粉样变性患者存在血游离轻链水平升高和比值异常(<0.26或>1.65),其中80%为λ轻链的异常。κ轻链异常虽较少见，但患者临床表现常较重，多伴肾功能不全。有观察表明，患者游离轻链的水平与疾病的临床表现和预后相关[4]。

AL型淀粉样变性在临床上有其自身的特点，患者常表现为多系统受累，单器官受累者不足1/4[5]。肾脏受累多表现为肾病综合征，可伴有肾功能不全，其他系统的表现主要有：非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭；肝脏增大伴碱性磷酸酶的显著升高；体位性低血压、膀胱或肠道功能不全的自主神经病变；肠道受累可表现为假性肠梗阻、腹泻与便秘交替；软组织受累可导致关节病变、舌体和腺体增大等。对受累器官的活检组织进行轻链染色获取组织学依据，在AL型淀粉样变性的诊断中具有重要的意义。AL型淀粉样变性与浆细胞异常增生有关，实验室检查上需积极寻找单克隆免疫球蛋白轻链异常增多的证据，通过血游离轻链及免疫固定电泳检测，90%的患者可找到单克隆轻链，若结合尿免疫固定电泳检查，可显著提高单克隆轻链的检出率[6]。此外，血清游离轻链的结果还是血液学疗效判断的主要指标[7]，可见其在AL型淀粉样变性诊治及指导治疗中的重要作用，故在临床中应普及游离轻链、免疫固定电泳等相关检查，将有助提高AL型淀粉样变性的诊治水平。肾脏病理是确诊淀粉样变性的主要依据，结合光镜、免疫病理及电镜观察的结果，不难做出诊断，特别是电镜检查，对鉴别早期淀粉样变性意义重大。典型的AL型淀粉样变性光镜下初期出现系膜区无细胞性增宽，晚期毛细血管基膜增厚，可见大量无结构嗜伊红均质的淀粉样物质沉积，肾小管基膜、肾间质及肾小血管均可受累，刚果红染色阳性，高锰酸钾抵抗，在偏振光显微镜下呈现苹果绿双折光现象；免疫荧光可见单克隆的κ或λ轻链沉积；电镜下可见无分支的、排列不规则的、直径约8～10 nm的纤维丝状结构。对于无条件行肾活检的患者，皮下脂肪及直肠黏膜等组织是较好的替代部位，70%～80%患者皮下脂肪活检可观察到阳性结果。为了减少漏诊率，全军肾脏病研究所对>50岁的患者常规行肾活检组织轻链染色检查。需要强调的是，对淀粉样变性进行病因分类是诊断的一个重要环节。不同类型的淀粉样变性不仅病因不同，而且治疗和预后也完全不同。AL型淀粉样变性虽然占系统性淀粉样变性的绝大多数，但诊断时必须排除继发性和遗传性淀粉样变性。目前已知遗传性淀粉样变性多达7种。对于不符合AL型淀粉样变性的患者，应开展A蛋白、遗传性淀粉样物质染色及相关基因检查。我们就曾对我国遗传性淀粉样变性进行过报道[8]。随着组学技术的发展，淀粉样变性的诊断也步入了组学时代，已有报道利用基因组及蛋白组学技术对淀粉样蛋白进行鉴定分型，希望借此提高诊断的准确性，并有望鉴别和发现一些新的淀粉样蛋白[9]。

AL型淀粉样变性的治疗仍无理想方案，但化疗及干细胞移植治疗能有效抑制淋巴浆细胞的异常增生，改善患者预后。马法兰和泼尼松的方案是治疗AL型淀粉样变性的经典方法，但其治疗的起效时间慢，完全缓解率较低。近年来大剂量马法兰联合自体干细胞移植治疗AL型淀粉样变性的疗效已被多项研究证实[10]，成为AL型淀粉样变性的主要治疗手段之一。术后达到完全缓解的患者，50%的患者可以存活10年以上[11]。但是干细胞移植的治疗相关死亡率仍较高，文献报道的治疗相关死亡率11%～25%[12]。健全规范的评估体系，选择合适的患者接受治疗是降低治疗相关死亡率的关键。目前，我国将化疗及干细胞移植用于AL型淀粉样变性的治疗才刚刚开始，能开展这项治疗的单位还不多，无论是临床经验的积累，还是相关研究都很不足。从全军肾脏病研究所单中心的治疗经验来看，自体干细胞移植治疗的效果是明显的，值得在临床上进一步推广[13]。目前我们采用自体干细胞移植治疗AL型淀粉样变性的患者已有40例，总体血液学异常的缓解率为70%，蛋白尿的缓解率为55%，1年生存率90.5%，治疗相关死亡率为5%，其长期疗效正在观察中。对于不适合干细胞移植的患者，传统的化疗方案仍是有效的治疗方式。近年来多种新型化疗药物的出现，给AL型淀粉样变性患者带来了更多的选择，也使这类患者的预后有了显著的改善，其中又以硼替佐米[4]、雷利度胺[15]的疗效和应用前景更为引人瞩目。此外，还有研究正致力研发针对淀粉样蛋白形成和沉积的新型药物，通过影响轻链折叠的过程阻止淀粉样纤维丝的形成[16]，给AL型淀粉样变性治疗带来了新的希望。

随着我国疾病谱的改变，AL型淀粉样变性的发病率有明显的增高趋势。这类疾病好发于老年人，预后差，病死率高。目前，由于对其危害性和临床表现认识的不足，加之缺乏相应的检查检验手段，使这类疾病早期诊断受到影响，甚至造成误诊和漏诊。在治疗上，早期施以有效的化疗能改善患者预后，而化疗加自体干细胞移植则为这类患者的治疗提供了新的途径。因此，要加强AL型淀粉样变性诊断技术的推广和应用，积极开展相关新技术新疗法，提高这类疾病的诊断和治疗水平。

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