反复发作贫血、血小板减少伴急性肾损伤

全军肾脏病研究所学术委员会

病史摘要

现病史22岁女性患者,因“反复贫血、血小板(PLT)减少、血清肌酐(SCr)升高8年,再发加重2周”于2012-04-11入院。

患者于2004-07-01不洁饮食后出现恶心、呕吐、纳差、乏力、嗜睡,尿量减少且呈酱油色,无腹痛腹泻。7月8日当地医院查血红蛋白(Hb)37 g/L、PLT 80×109/L,白蛋白(Alb)正常,尿素氮(BUN) 81.66 mmol/L,SCr 628 μmol/L,7月11日开始行血液透析,泼尼松45 mg/d、输注红细胞和血浆治疗,肾功能及PLT无改善,7月18日至7月22日发作癫痫4次,镇静治疗后缓解,头颅CT提示“额顶叶多发低密度灶”。7月24日来我院查Hb 69 g/L,PLT 50×109/L,Alb 32.1 g/L,BUN 18.23 mmol/L,SCr 317.3 μmol/L,乳酸脱氢酶(LDH)1 568 U/L,抗内皮细胞抗体(AECA) 1∶10,补体C3 0.665 g/L,红细胞碎片>10枚/全片，诊断“溶血尿毒综合征(HUS)”,连续性肾脏替代治疗(CRRT)、血浆置换2次(2 000 ml、1 600 ml)，并予甲泼尼龙0.5 g/d×3d冲击治疗,此后逐渐PLT升至正常,肾活检病理示血栓性微血管病变(TMA)；出院后继续泼尼松20 mg/d、降压等治疗,1月后自行停泼尼松,当地医院行间断血液透析治疗(3次/周),尿量逐渐增多至1 000 ml/d,透前SCr降至180 μmol/L左右,Hb维持在70 g/L,PLT正常,因此，2005年2月停止透析。同年4月无明显诱因再次水肿,伴胸闷、气促、不能平卧,予利尿剂治疗病情好转,此后未再发作,但未监测肾功能及血常规。

2009年6月妊娠3月体检发现宫内死胎,SCr 180 μmol/L,余不详,中止妊娠后再未复查。2012年3月妊娠7月时出现双下肢水肿,头痛,血压200/140 mmHg,蛋白尿阳性(具体不详),低蛋白血症,SCr轻度升高,虽行降压解痉治疗但终无好转,3月22日在硬膜外麻醉下行“子宫下段剖宫产术”,术后发热3d,最高达38°C,对症治疗后体温正常,SCr不降(197 μmol/L),3月27日无明显诱因癫痫发作,经甘露醇等治疗后好转。查Hb及PLT进行性减低(PLT最低至34×109/L),SCr进行性升高(最高达831.8 μmol/L),尿量约1 000～2 000 ml/d,4月11日转住我科。

本次发病,患者血压最高达200/140 mmHg,服降压药控制于140～160/90～100 mmHg,病程中无皮疹、关节痛、口腔溃疡及光过敏,无口干、眼干,精神、饮食、睡眠及体力尚好,体重无明显变化。

既往史、个人史、家族史：无特殊。

体格检查体温36.8℃,血压120/78 mmHg,心率80 次/min,全身浅表淋巴结未及肿大,双下肺呼吸音清,未闻及干、湿啰音,心律齐,心音有力,心尖区可闻及Ⅱ级收缩期杂音。腹软,全腹无压痛、反跳痛,肝脾肋下未触及,腹部移动性浊音阴性,脐下2 cm见一条长约8 cm纵行手术瘢痕,双下肢无水肿,右股静脉导管在位,敷料干燥。

第一次住院检查(2004-07-24～2004-08-06)

免疫抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(A-dsDNA)、抗肾小球基膜(GBM)抗体、抗肾小管基膜(TBM)抗体、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)及血抗体谱阴性,AECA 1∶10，补体C3 0.665 g/L,C4 0.117 g/L,红细胞碎片>10枚/全片。抗磷脂抗体阴性,抗血管性血友病因子裂解酶13(ADAMTS13)抗体 30.7 Au/ml,ADAMTS13活性 697.8 ng/ml。

头颅CT 未见明显异常。

肾活检

光镜：肾小球毛细血管袢缺血、皱缩状,数个小球袢腔几近闭锁，囊腔相对扩大。尚开放的数处袢腔内见红细胞碎片及浸润单个核及中性粒细胞(2～5个/球),节段袢内皮下区域增宽(图1A)。PASM-Masson：节段外周袢分层。肾小管-间质急性病变中度,弥漫性小管上皮细胞刷状缘脱落,上皮细胞扁平、再生,小管上皮细胞浊肿,少数小空泡变性,管腔内见蛋白管型及少量红细胞；间质纤维化+,散在细胞浸润。间质动脉内皮肿胀,内膜水肿、增厚，致管腔狭窄,多处栓塞,见红细胞碎片(图1B)。

免疫荧光：IgG+、C3+,呈颗粒状弥漫分布于血管袢,IgA、IgM、C4、C1q阴性。

第2次住院检查 (2012-04-11～2012-05-01)

尿液尿沉渣红细胞计数10 万/ml(多形型),尿蛋白定量1.23 g/24h,N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG) 80.7 U/(g·Cr),视黄醇结合蛋白(RBP) 6.5 mg/L,溶菌酶 10.8 mg/L。

血液Hb 81 g/L,白细胞(WBC) 18.2×109/L,PLT 39×109/L,Alb 41.7 g/L,球蛋白(Glo) 27.9 g/L,BUN 13.5 mmol/L、SCr 357 μmol/L,尿酸(UA) 238 μmol/L,谷丙转氨酶15 U/L,谷草转氨酶57 U/L,电解质正常,二氧化碳结合力19.1 mmol/L,胆固醇 7.25 mmol/L,三酰甘油 4.52 mmol/L,随机血糖 6.40 mmol/L,糖化血红蛋白4.5%。

免疫抗磷脂抗体IgM 61.1 MPL-U/ml,余阴性,直接抗人球蛋白试验阴性。ANA、A-dsDNA及ENA多肽谱抗体、抗GBM抗体、ANCA谱、出血热抗体、抗C1q抗体、狼疮抗凝物均阴性。补体C3 1.00 g/L,C4 0.162 g/L,IgG 11.1 g/L,IgA 1.67 g/L,IgM 1.12 g/L,IgE 225.0 IU/ml,类风湿因子<20 IU/ml,抗“O”78.4 IU/ml。CD3 506 个/μl,CD4 261 个/μl,CD8 214 个/μl,CD20 156 个/μl,Treg 13 个/μl。ADAMTS13抗体 28.5 Au/ml,ADAMTS13活性833.3 ng/ml。

内皮功能血管性血友病因子(vWF)92.80%,血管细胞黏附分子(VCAM)1227.51 ng/ml,凝血酶调节蛋白活性8.57 ng/ml,E选择素 120.23 ng/ml,循环内皮细胞检测结果12 个/μl。补体H因子411.2 μg/ml，C3肾炎因子阴性、抗补体H因子抗体阴性。红细胞碎片>10枚/全片。

其他头颅MRI平扫：未见异常。双肾B超：左106 mm×44 mm×53 mm,右102 mm×50 mm×51 mm。

肾活检

光镜：28个肾小球中12个球性废弃(42.9%),1个节段硬化(3.6%),余正切肾小球体积增大,毛细血管袢开放欠佳、皱缩,节段内皮细胞成对,节段系膜区轻度增宽,节段外周袢与囊壁黏连,囊壁增厚(图1C)。PASM-Masson：外周袢分层。肾小管-间质急性病变明显,数处灶性小管上皮细胞刷状缘脱落,小空泡变性,灶性小管萎缩、基膜增厚,非萎缩小管肥大、管腔扩张,管腔内较多蛋白管型,偏振光下具折光的草酸钙结晶,间质灶性纤维化,散在单个核细胞浸润。动脉节段透明变性,内皮下疏松,致管腔狭窄,个别动脉葱皮样改变(图1D)。

免疫荧光：阴性。

诊疗分析青年女性,病情反复,先后于不洁饮食、二次妊娠发病,两次均表现为多系统受累——肾脏、血液及中枢神经系统。肾脏突出表现为急性肾功能不全,尿检示少量镜下血尿、中等量蛋白尿,肾活检示TMA样病变；血液系统表现为贫血、PLT减少,伴网织红细胞、LDH升高、外周红细胞碎片升高,Coombs试验阴性,提示微血管病性溶血；中枢神经系统表现为癫痫反复发作；均伴一过性发热,两次发病情况对比见表1。依据上述特点,临床需与如下疾病鉴别。

系统性红斑狼疮 青少年女性,肾脏、血液及中枢神经系统同时受累,第一次发病伴补体C3偏低,临床需排除系统性红斑狼疮可能,但患者ANA、ds-DNA、ENA多肽谱均阴性,且肾活检病理主要提示TMA病变,不伴明显增生性病变及免疫复合物沉积,因此临床不考虑此病。

溶血尿毒综合征 患者临床表现为微血管病溶血、肾脏病理TMA病变,发病前无明显腹泻、腹痛、便血等大肠杆菌感染征象,不支持典型HUS。第一次发病肾脏病理损害重,以血管病变为主,同时伴恶性高血压,补体C3偏低,病情呈复发性,临床需除外非典型HUS,但患者的血清H因子正常、抗H因子抗体阴性,且抗ADAMTS13抗体阳性,与之不符。

血栓性血小板减少性紫癜 患者表现为微血管病性溶血性贫血、PLT减少,伴肾脏、中枢神经系统受累,发热,即典型Moschcowitz 五联征,临床诊断TTP成立。患者两次发病查抗ADAMTS13抗体均阳性,治疗缓解后抗体转阴,支持获得性TTP。

表1 患者两次发病的情况对比

抗磷脂抗体综合征 本患者病程中宫内死胎1次,第二次发病及随访查抗磷脂抗体-IgM高滴度阳性,肾活检提示血管微血栓形成,依据1999年抗磷脂抗体综合征诊断标准,临床抗磷脂抗体综合征成立。

诊疗经过本次入院后静脉滴注甲泼尼龙40 mg/d、静脉输注血浆360 ml、丙种球蛋白30g，间断CRRT治疗3d后PLT即升至正常,约1月后尿量增多、肾功能开始恢复,出院1月后复查SCr降至127.30 μmol/L,抗磷脂抗体IgM滴度(94.8 MPL-U/ml)较前升高,抗ADAMTS13抗体转阴。

最后诊断(1)血栓性微血管病(TMA)；(2)获得性TTP；(3)急性肾损伤3期；(4)抗磷脂抗体综合征。

讨 论

TTP诊断TTP是血栓性微血管病的一种亚型,最早于1924年由Moschcowitz报道,典型的临床特征为微血管病性溶血性贫血、PLT减少,神经系统受累,发热和肾功能不全通常称为Moschcowitz五联征[1-3]。据统计神经系统异常63%,肾脏异常59%,发热24%。根据其病因、发病机制等不同,TTP可分为先天性及获得性两大类[4],后者可进一步分为为特发性和继发性两类,其中特发性占33%～57%,继发性占 43%～66%,常继发于自身免疫性疾病、感染、药物、恶性肿瘤、妊娠和造血干细胞移植等[2,5，6 ]。该病进展急骤,呈高度异质性,临床无特异指标或金指标,易延误诊断。诊断主要依赖典型的临床表现和实验室检查。目前常用的诊断标准如下[7]:(1)主要标准：溶血性贫血伴红细胞碎片阳性,PLT减少(<100×109/L)；(2)次要标准：发热,特征性神经系统症状,肾脏损害。若有两个主要标准加上任何一条次要标准,即可诊断。本例患者两次发病均表现为典型“五联征”,临床诊断TTP成立。

该患者两次发病临床表现类似,但肾脏病理仍存在差异。第二次发病肾活检病理肾小球及血管以慢性化病变为主,肾功能不全考虑主要与药物等因素所致的肾小管-间质急性损伤有关。第一次发病于不洁饮食后,肾功能恢复缓慢,肾活检病理血管病变重,为典型TMA病变,临床更符合HUS。HUS与TTP同属TMA,但研究认为两者发病机制不同,然亦有学者认为两者属同一疾病。

ADAMTS13活性及抗ADAMTS13抗体检测的意义目前多数研究认为,TTP的发生与ADAMTS13缺陷相关[4，6，8]。ADAMTS13是裂解vWF多聚体的金属蛋白酶,由肝脏合成，存在于正常血浆中。生理情况下,ADAMTS13在血液剪切力作用下切割vWFA2区842酪氨酸-843蛋氨酸间的肽键,将vWF多聚体裂解为大小不等的小分子。当ADAMTS13活性降低无法切割超大分子vWF因子时,vWF则网罗血浆中的PLT而导致微血管内富含血小板血栓形成[8]。先天性TTP患者多因ADAMTS13基因突变导致酶活性缺失,而获得性ADAMTS13活性缺失主要因消耗过多或存在针对ADAMTS13的抗体或抑制物。

该患者两次发病ADAMTS13活性正常低值、抗ADAMTS13抗体阳性,缓解期ADAMTS13活性正常、抗ADAMTS13抗体转阴,无家族史,因此临床考虑获得性TTP。

ADAMTS13活性下降并非TTP特异的实验室指标,亦可见于肝硬化、尿毒症、慢性代谢性疾病、肿瘤等。此外,Peyvandi等[9]分析了100例TTP患者血浆ADAMTS13活性,48例严重缺乏(即ADAMTS13活性<10%),28例正常,87%严重缺乏者检出中和抗ADAMTS13抗体。由此可见TTP部分患者ADAMTS13活性亦可正常。另有研究发现,并非所有ADAMTS13缺乏者均发病,部分患者在妊娠期、感染时发病,可见ADAMTS13缺陷参与了TTP的发病过程,但并非引起TTP的决定因素。

TTP的复发及预后TTP易复发,ADAMTS13活性及抗ADAMTS13抗体与疾病复发的关系则备受研究者关注。据报道,ADAMTS13活性<5%的患者,TTP复发率30%～69%,ADAMTS13活性>5%者的复发率则约9%[10,11]。Hovinga等[12]对376例患者随访十年发现,ADAMTS13活性<10%组复发率为34%、活性>10%组则仅4%(P<0.001),但两组生存率相当,分别为78%、68%(P=0.11)。此外,George[13]对382例TTP患者进行统计发现,ADAMTS13缺乏者复发率约40%,且多在第一年内复发,多数患者仅复发1次。由此可见,ADAMTS13活性缺乏者TTP更易复发。

Coppo等[10]对ADAMTS13缺乏的TTP患者进行研究发现,抗ADAMTS13抗体阴性者达完全缓解的时间为7d,所需血浆量为235 ml/kg,而抗ADAMTS13抗体阳性者达完全缓解的时间为23d(P=0.001),平均血浆用量为718 ml/kg(P=0.02),且复发的例数高于前者(P=0.07)。由此可见,相较于抗ADAMTS13抗体阴性的TTP患者,抗ADAMTS13抗体阳性者PLT及血浆ADAMTS13活性恢复所需时间长、治疗血浆量大,且复发的风险更高。Hovinga等[12]对376例TTP患者随访观察发现抗ADAMTS13抗体高滴度阳性者生存率更低(P=0.05)。此外,Tsai等[14]研究认为,抗ADAMTS13抗体高滴度阳性者临床症状重、治疗易抵抗,死亡率亦高,预后差,因此学者提出抗ADAMTS13抗体阳性者后续应予免疫抑制剂维持治疗,以防复发。但 Vesely等[15]、Böhm等[16]研究则未能得出此结论。

TTP复发因素还包括年龄、感染、妊娠、免疫状态等。Jin等[17]研究发现,TTP复发率与年龄呈负相关,年轻患者(年龄<40岁)复发比例显著高于年老者,前者复发的关键因素,是ADAMTS13活性下降,而后者复发主要与感染、免疫及凝血状态相关,其与ADAMTS13活性的相关性减弱。

该患者少年起病,缓解期ADAMTS13活性正常、抗ADAMTS13抗体转阴,持续缓解8年后疾病复发,考虑主要与妊娠诱发相关。

TTP与抗磷脂抗体综合征特发性抗磷脂抗体综合征可并发TTP。2005年在悉尼举行的国际磷脂会议对抗磷脂抗体综合征进行了重新分类,并提出一新的亚型——微血管病性抗磷脂抗体综合征,TTP、HUS、溶血、肝酶升高和血小板减少(HELLP)综合征合并抗磷脂抗体阳性(排除感染、药物等诱因)者均应警惕此类型抗磷脂抗体综合征可能[18],以上均属于灾难性抗磷脂抗体综合征。2008年Austin等[19]报道,在52例抗磷脂抗体综合征患者中,23%ADAMTS13活性下降,49%抗ADAMTS13抗体阳性,26例确诊为TTP的患者,狼疮抗凝物均阴性,仅1例抗磷脂抗体监测弱阳性。

本患者病程中宫内死胎1次,多次查抗磷脂抗体-IgM高滴度阳性,肾活检提示血管微血栓形成,依据1999年抗磷脂抗体综合征诊断标准[20],抗磷脂抗体综合征诊断成立,依据2005年分类标准,考虑属微血管病性抗磷脂抗体综合征。

Cerveny和Sawitzke[21]将灾难性抗磷脂抗体综合征与TTP进行系统性比较,并提出灾难性抗磷脂抗体综合征平均发病年龄约33岁,磷脂抗体亚型以IgG为主,狼疮抗凝物多阳性,多不伴发热,大小血管受累,PLT减少多不明显,中枢神经系统病变相对持续,临床极少复发。而本患者发病年龄早,并且反复,PLT板下降明显,两次发病均伴发热及中枢神经系统症状、头颅影像学检查未见异常,多次查抗磷脂抗体均为IgM阳性、IgG亚型持续阴性,因此，需随访观察抗磷脂抗体滴度及亚型变化。

小结：TMA起病急,病程进展迅速,有致命的风险,临床医师应依据临床表现快速做出诊断,尽量排查潜在病因,并尽早治疗。获得性TTP病因繁杂,应尽量明确病因。TTP容易复发,避免诱发因素是维持治疗和预防复发的关键。

(张丽华 李世军 刘志红 整理)

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