急性百草枯中毒患者急性肾损伤的临床特征

胡 峰 张 贺 陈 洁 杜 罕 薛微亮 洪丽萍 赵雪红 何海硕 杜 莉

百草枯是一种普遍使用的高效除草剂,特异性强,且在土壤中易分解,无残留,对农作物损害小。但文献报道其对人畜毒性也是最强的,人畜百草枯中毒死亡率高达50%～80%[1],尤其对肾脏损害的发生率高[2],临床表现轻重不一,形式多样,轻者可表现为单纯尿检异常,如蛋白尿或(和)血尿,重者可表现为快速进展的少尿、无尿,甚至需要肾脏替代治疗[3]。文献报道百草枯引起肾脏损害的机制主要是百草枯导致肾小管上皮细胞缺血及直接毒性,其中活性氧成分(ROS)通过破坏细胞DNA、氧化细胞蛋白等方式破坏肾小管上皮细胞,在肾脏病变发生发展中起重要作用[4,5]。文献表明,百草枯中毒出现肾脏损害者预后差[3,6],但是以往相关研究大多限于动物实验,而临床研究较少[7],对百草枯中毒引起肾脏损害认识不足。因此收集、整理264例急性百草枯中毒患者的临床资料,分析合并AKI患者的临床特征,寻找发生AKI的危险因素,争取早发现、早治疗,改善预后。

对象和方法

研究对象收集自2009年1月～2011年12月3年期间中国人民解放军第150中心医院肾病血液净化中心及消化内科收治的264例急性百草枯中毒患者资料。入选标准:(1)无肾脏病、糖尿病及近期内尿路感染病史；(2)中毒后30 min～12h内予充分洗胃,24h内接受足量糖皮质激素及抗氧化药物等综合治疗；(3)临床资料完整。排除84例住院时间短、家属放弃或不配合诊治致使临床资料不全者,或患者及家属难以描述服毒量者,最终入选患者180例。

所有临床资料及数据均为中毒后住院期间收集,入院后每2d复查血常规、尿常规、血尿素氮(BUN)与血清肌酐(SCr),有≥2次检查异常者按最严重一次统计。统一标准及度量单位,固定2人统计并记录入选患者临床资料,包括年龄、性别、服毒量、开始洗胃时间及洗胃量、开始血液净化时间、临床症状及体征、尿液常规及尿沉渣镜检、尿蛋白电泳、肝肾功能、血脂、血糖、动脉血气分析、肾脏及肺部影像学改变、预后及随访检测结果。

AKI的诊断依据KDIGO推荐,符合以下情况之一者即可诊断为AKI:(1)48h内SCr升高超过26.5 μmol/L(0.3 mg/dl)；(2)7d内SCr升高超过基线1.5倍；(3)尿量<0.5 ml/(kg·h),且持续6h以上。按照SCr绝对值分级:绝对升高≥26.5 μmol/L或相对升高≥50%为1级；相对升高>200%～300%为2级；相对升高>300%或在≥353.6 μmol/L基础上再急性升高≥44.2 μmol/L为3级。

参照CKD EPI & MDRD GFR Calculator-(With SI Units) 方法计算肾小球滤过滤。尿蛋白电泳检测采用尿蛋白圆盘电泳法,分子量在1～7 万kDa,大多在1.5～4 万kDa,主要蛋白带在白蛋白以下的小分子蛋白定义为低分子尿蛋白。

患者自诉服毒时间至第一次洗胃时间间隔为开始洗胃时间。以服毒量15 ml为界限将180例患者分成两组,比较其全身损害及肾脏损害的临床表现。研究百草枯中毒患者的肾脏损害表现,进一步寻找AKI的易发危险因素，其中4例患者行肾脏活检病理检查。

治疗方法(1)清除毒物:清水10 000 ml自动洗胃机洗胃,清洗至流出液清亮,100g活性炭混悬液胃内保留,连续3d；(2)保持呼吸道通畅,禁止吸氧；(3)补液、利尿,碱化尿液；(4)使用抗炎及免疫抑制剂等药物治疗:注射用甲泼尼龙、还原型谷胱甘肽、维生素C、乌司他丁、中药血必净注射液等,广谱抗生素如4代头孢或泰能；(5)109例患者予血液净化治疗:中毒后1～3d内,每4～6h予全血或血浆血液灌流,每例患者约3～6次,每次2h(珠海健帆230型树脂吸附柱),合并多器官功能衰竭者并予连续性肾脏替代治疗；(6)对症支持治疗,维持内环境稳定；(7)动态胸片或胸部CT评价肺部情况,动态检测动脉血气。

统计学分析采用SPSS 13.0软件,率的比较采用卡方检验,均数比较采用t检验。多因素分析采用COX比例风险模型,以双侧α=0.05为显著性水准。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

180例急性百草枯中毒患者系统性损伤特点临床特点及实验室检查结果见表1、表2。接触毒物均为20%百草枯蓝绿色乳剂，口服自杀者156例,小儿误服者6例,田间喷洒农药皮肤接触吸收者18例,其中10例患者为饮酒后服毒。

98例急性百草枯中毒肾损害患者临床特点及预后180例急性百草枯中毒患者中,98例(54.4%)出现AKI,30例(16.7%)出现少尿。服毒量<15 ml及≥15 ml患者AKI发生率分别为13.8%及77.4%。98例AKI患者中86例(87.8%)出现蛋白尿和(或)血尿,低分子蛋白尿、管型尿、糖尿、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)升高发生率分别为84.6%、15.3%、41.8%、66.3%(表3)。

表1 180例急性百草枯中毒患者的临床特点

表2 180例急性百草枯中毒患者的实验室检查结果

4例患者在服毒3.5d后,SCr 159.1～371.2 μmol/L时行肾脏活检。主要病理改变为急性肾小管坏死,肾小球病变系膜细胞及基质轻度增生,袢开放欠佳,无炎症细胞浸润。肾小管上皮细胞刷状缘脱落,少量肾小管萎缩及间质纤维化,见炎细胞浸润、细胞管型。间质少量泡沫细胞存在，间质小动脉管壁可见增厚。免疫荧光:IgG(+～++)、IgM(-～+)沿肾小球毛细血管壁呈颗粒样沉积、IgA(+～+++)沿系膜区团块样沉积、C3(-)。电镜提示少数肾小球足突融合,肾小球系膜区及上皮侧免疫复合物沉积较少，肾小管上皮细胞线粒体肿胀。

表3 98例百草枯中毒致AKI患者的临床特征

98例合并AKI患者,存活13例,死亡85例(86.7%)(表4)。存活的13例患者随访30d后,5例SCr波动在123.7～247.5 μmol/L,2例进展至终末期肾病,其余6例肾功能正常。

表4 98例急性百草枯中毒并AKI患者的预后

急性百草枯中毒患者易发AKI的危险因素早期呕吐、百草枯服用量≥15 ml、服毒至洗胃时间间隔长、血液净化开始时间晚、低氧血症、C反应蛋白升高、外周血白细胞升高、血糖增高者,AKI的发生率明显升高(表5)。

表5 180例急性百草枯中毒患者易发AKI的危险因素

讨 论

百草枯是一种应用广泛的除草剂,意外接触或自杀者是其中毒常见的原因,中毒者多在几天内死于多器官功能衰竭[1,8,9],文献表明,百草枯引起的AKI发生率达40%～60%,服百草枯后短期内出现SCr升高者死亡率达85.8%,合并AKI者出现多器官功能不全的发生率为36.7%,合并肾脏损害者死亡率明显高于无肾脏损害者,其中炎症及缺血在此类疾病的发生发展中起重要的作用[10,11]。

本组患者AKI主要表现为急性肾功能衰竭综合征,61.2%的患者2～4d出现SCr及BUN进行性升高,98例AKI患者30例(16.6%)出现少尿,多数患者尿糖阳性、尿NAG酶升高,尿液蛋白电泳以低分子尿蛋白为主,尿常规为少量到中等量蛋白尿及镜下血尿,可见坏死细胞管型,血压正常,水肿不明显。肾脏彩色多普勒检查提示77.5%的患者肾脏血流阻力增高。其中4例患者在SCr升高时行肾脏活检,主要病理表现为急性肾小管坏死,小球病变以缺血样病变为主,免疫荧光及电镜检查提示免疫复合物较少沉积。肾小管上皮细胞刷状缘脱落,中毒2～3d即快速出现少量肾小管萎缩及间质纤维化,间质小动脉轻度管壁增厚,提示百草枯对小血管的损害较快,造成小血管微循环障碍,血供降低[12]。电镜提示肾小管上皮细胞线粒体肿胀,肾小管有刷状缘脱落,间质肾小管萎缩及纤维化可见,所以临床表现及肾脏病理改变均支持百草枯造成的AKI以小管间质损害为主[13]。

本研究发现有AKI及无AKI者死亡率分别为86.7%和14.6%。同时合并肾脏损害的患者中,肺部纤维化的发生率也明显增高,98例AKI患者中65例出现多器官功能不全,导致高死亡率[14]。百草枯中毒出现肾脏损害提示中毒较重,易发多器官功能障碍综合征(MODS),因此肾脏损害的出现是判断病情严重与否的可靠指标。因此寻找发生AKI的危险因素及潜在的发病机制显得非常重要,有利于早期干预及判断预后。本研究发现有无呕吐、百草枯服用量、服毒至洗胃时间间隔、血液净化开始的时间、低氧血症、C反应蛋白升高、外周血白细胞升高、血糖增高与AKI显著相关(P<0.05)。这些因素主要反应了中毒量较大,一是毒物的直接毒性导致的缺血缺氧,二是毒物导致的全身炎症应激反应对AKI的发生及患者预后产生很大的影响[15]。

本组病例入院后均积极予上述综合治疗,但是死亡率仍较高,分析主要原因是服毒量较大,大部分病人死于多器官功能衰竭,其肺部病变,包括肺部感染及肺组织纤维化发生较早,发生率高,肝脏损害往往也严重,多种检验指标如C反应蛋白及外周血白细胞计数明显升高,全身炎症反应较明显,此类患者易快速发展为多器官功能衰竭,因此本组患者均予积极的抗炎症、抗氧化治疗,包括大剂量糖皮质激素、谷胱甘肽、维生素C及中药血必净注射液,同时使用环孢素可降低死亡率[16]。及早予血液净化(血液灌流、血液滤过)清除毒素及炎症物质,很好地防止AKI及改善预后。本组患者死亡率,尤其合并AKI的患者较文献报道的低[17],与积极采取血液净化清除血液中毒物有关。解放军总医院急诊科对比分析了血液灌流与血液灌流联合连续性血液净化两种方法后[18],认为后者可减少百草枯中毒的早期死亡率,但是不能减少总体死亡率。我们认为血液净化可减轻多种脏器损害,尤其对已经出现的MODS有确切的治疗作用[19]。Kang等[20]报道早期的血液灌流治疗能很好地清除血液中的百草枯,其清除作用强于受损的肾脏清除能力。因此早期的血液净化治疗及充分的抗炎症治疗可减少AKI的发生[10,20,21]。

毋庸置疑,本组肾脏活检病例数较少,另外不足之处是本文是回顾性研究,除检测尿NAG、血清胱抑素C外,未检测其余AKI早期损害指标如单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)、肾损伤分子1、白细胞介素18等。在临床观察中也存在诸多疑问之处,因此有待更多病例的肾脏组织形态学资料及AKI早期损害指标,更好地观察研究,积极寻找AKI出现的早期指标,才能更全面了解百草枯中毒致AKI的临床及肾脏组织病理学特点,更好地了解肾脏损害发生的规律、转归及相关危险因素[22],尽早采取有针对性的防治措施,才能改善预后。

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