局部枸橼酸联合小剂量低分子肝素抗凝在连续性肾脏替代治疗中的应用

张凯悦 徐 斌 吴丛业 刘志红 季大玺 龚德华

连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT)不仅适用于急性肾功能不全,也越来越多地用于救治重症胰腺炎、腹腔感染、高热等重症患者。抗凝是保证CRRT顺利进行的基本条件之一,也是CRRT的难题,如使用肝素或低分子肝素(LMWH)进行全身抗凝时,抗凝效果与剂量关系密切,加大剂量的同时则增加了出血风险,且不适于活动性出血患者；局部枸橼酸抗凝通过体外局部螯合钙离子影响离子钙浓度,不影响患者自身凝血功能,但不适于组织供氧不足和肝功能衰竭患者,易出现滤器管路凝血,更换管路及滤器则增加治疗费用。本文通过单中心、随机、对照、前瞻性研究比较局部枸橼酸、LMWH、局部枸橼酸联合小剂量(常规剂量的一半)LMWH三种抗凝方法在连续性静脉-静脉血液滤过(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)中的疗效及安全性,为临床提供依据。

对象和方法

研究对象2010年11月至2011年9月期间入住南京军区南京总医院需行CVVH(≥30h)、无抗凝禁忌的重症监护患者(年龄18～70岁)。排除标准:(1)有活动性出血或明显出血倾向,无法进行全身抗凝；(2)凝血指标异常:异于正常凝血酶原时间(PT)的50%,凝血酶原国际标准化比值(INR)>1.8,血小板(PLT)<50×109/L；(3)入组前12h内曾给予抗凝治疗,或长期服用各种抗凝药；(4)LMWH过敏；(5)严重肝脏疾病者。入选患者均签署知情同意书。

CVVH治疗方案血管通路:颈内静脉或股静脉中心静脉留置双腔导管。CRRT机型为Baxter Accura、Fresenius。血滤器型号:AV600s(Fresenius,聚砜膜,膜面积1.4m2)。血流速度180 ml/min；采用枸橼酸置换液和碳酸氢盐置换液(均为南京军区南京总医院自制配方),CVVH采用前稀释模式,置换液量4 000 ml/h；A组及C组采用枸橼酸置换液,B组采用碳酸氢盐置换液(成分详见表1)。三组以含肝素6 250 U/L的生理盐水预冲管路及滤器,并浸泡10～15 min,治疗开始时排除预冲液。A组100 ml/h生理盐水冲洗管道及滤器,B、C组每2h 100 ml生理盐水冲洗管道及滤器。治疗前或更换滤器时,均在予LMWH首量15 min后开始治疗。

抗凝方案A组采用局部枸橼酸抗凝,置换液中枸橼酸钠浓度6.8 mmol/L,碳酸氢钠浓度17.8 mmol/L,同时外周补充葡萄糖酸钙；B组采用LMWH抗凝,LMWH首量40 IU/kg,追加剂量4 IU/(kg·h)；C组采用局部枸橼酸联合小剂量LMWH抗凝,枸橼酸浓度及葡萄糖酸钙补充同A组(表1)。

表1 置换液成分及中低分子肝素抗凝剂量

观察指标

观察时间 CVVH开始至终止或结束治疗后3d；结束治疗3d后再次行CRRT者,不纳入观察阶段。终止:更换抗凝方式；患者死亡或出院。治疗结束:患者病情好转或其他原因停止CVVH治疗。

抗凝有效性观察 记录血滤器凝血严重或跨膜压(TMP)过高的更换时间。Ⅲ级以及静脉压或TMP过高(TMP较基础值升高2倍以上)导致机器频繁报警,视为滤器完成寿命,予以更换(表2)。

表2 凝血分级

主要观察终点为滤器使用寿命,每例患者滤器寿命取平均时间。当滤器仅为1个,取该滤器寿命；当滤器≥2个,取完成寿命滤器。次要观察终点为观察血红蛋白(Hb)、PLT、凝血指标、治疗前后血气的变化及出血的发生情况(新发活动性出血,Hb下降>30%,PLT下降>30%)。

抗凝方案的调整当出现滤器使用寿命不能满足要求(<8h)；凝血功能明显异常、出血等需调整方案者和经管床医生要求更换方案时,调整抗凝方式或更换组别。

统计学方法应用SPSS 16.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示,计数资料以百分比表示；组间比较使用单因素ANOVA分析。发生率的比较使用卡方检验；滤器使用寿命用kaplan-meier分析。P<0.05为差异有统计学意义,P<0.01为统计学差异显著。

结 果

基本资料共入组57例患者,其中A及C组中各有2例未完成观察,余53例纳入分析,其中男性36例(67.9%),女性17例(32.1%),A组15例、B和C组各19例；三组患者在年龄、性别、体重、急性生理学和慢性健康评分Ⅱ(APACHEⅡ)方面比较均无统计学差异(表3)。

临床实验室数据治疗前Hb、PLT、凝血酶原时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)及血pH、碳酸氢根浓度及标准碱剩余比较等亦无统计学差异(表4)。

抗凝剂量及滤器寿命情况三组滤器使用寿命分别是(21.22±13.49)h,(25.1±23.97)h,(40.35±30.88)h(P<0.01),A组与C组比较P=0.04,B组与C组比较P=0.0177；A组与B组比较P=0.785；Kaplan-Meier分析如图1所示。

表3 各组患者一般情况

表4 各组患者实验室检查结果

图1 三组滤器使用寿命的kaplan-meier分析

抗凝方式变更治疗过程中8例患者因抗凝效果不佳更改抗凝方式,其中A组和B组各3例改为C组即枸橼酸联合小剂量LMWH抗凝(P>0.05,A组vsB组、B组vsC组,P>0.05；A组vsC组P<0.05),C组2例(10.5%)增加LMWH剂量；7例因血气分析结果异常(代谢性酸中毒)更改抗凝方式(分别为A组3例、C组4例),均停用枸橼酸抗凝(P>0.05),改为碳酸氢盐置换液。因出血原因更改抗凝方式者4例,均为B组患者(P<0.05)(表5)。

不良反应研究中出现的不良反应为出血及麻木感(血中离子钙降低)(表6)。治疗中未观察到代谢性碱中毒、枸橼酸酸中毒等不良反应。三组中出血的发生率间无明显差异。

表6 各组患者不良反应的发生率

预后三组患者中放弃或死亡的比例分别为6例(40%)、5例(26.3%)、7例(36.8%)(P>0.05)。三组患者CVVH的治疗时间、住院天数、ICU时间均无统计学差异。

讨 论

在急性肾损伤、重症急性胰腺炎、脓毒血症等疾病的治疗中,CRRT可以纠正电解质酸碱平衡紊乱、维持机体容量平衡和清除致病物质(如Cr、细胞因子等)[1,2],因此CRRT越来越多的被应用。为了维持CRRT体外循环治疗,常采用普通肝素或LMWH抗凝,普通肝素在体内外均有抗凝作用,影响多个凝血环节,主要与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合,增强AT-Ⅲ对活化的多种凝血因子(如Ⅱa、Ⅸa等)的抑制作用,最终抑制凝血酶,抑制血小板的聚集和释放；LMWH是普通肝素经过化学分离方法制备的一种短链制剂,主要作用于抗Xa,抗凝血酶作用较弱。若抗凝药量增加发生不良反应(如出血)的概率增加,若抗凝不充分则导致管路和滤器反复凝血,清除有害物质(如尿素氮、肌酐等)有效性降低,同时增加治疗费用,不利于疾病恢复[3,4]。高危出血倾向或出血的患者,肝素或LMWH不再能适用于临床需求,而无肝素治疗则难以保证治疗顺利进行,随之枸橼酸被用于肾脏替代治疗的抗凝。

枸橼酸的抗凝主要通过络合滤器血液中离子钙,使离子钙减少,阻止凝血酶原转化为凝血酶,抑制凝血以抗凝,同时在外周静脉血中补充足够的离子钙,利于体内凝血机制恢复,这样既能达到体外循环抗凝,而无全身抗凝作用。枸橼酸根在肝脏内参与三羧酸循环被代谢为碳酸氢根,不会有遗留效应。此外,与普通肝素相比,生物相容性好,避免肝素引起的血白细胞、血小板下降,抑制黏附分子表达[5]。局部枸橼酸抗凝的难点在于枸橼酸根浓度过低,则抗凝效果差,枸橼酸根浓度过高,可能超过机体代谢速度,引起体内枸橼酸根潴留。

枸橼酸与LMWH抗凝的机制不同,理论上两者结合能达到更高效的抗凝而不良反应无叠加。Morgera等[6]研究中,局部枸橼酸抗凝能够达到良好的抗凝效果,滤器寿命中位数为61.5h；Hetzel等[7]的多中心随机对照研究显示枸橼酸组联合肝素组与肝素组的每天的肝素总量分别为5 428±602 IU、13 174±7 440 IU,滤器使用寿命分别为(37.5±23)h、(26.1±19)h；Kutsogiannis等[8]研究中枸橼酸组的滤器使用寿命的中位数为124.5h,肝素组肝素首量为50 U/kg,使PTT维持在45～65s,滤器使用寿命中位数为38.3h；Bagshaw等[9]研究中枸橼酸组(维持离子钙<0.3mmol/L)与肝素组(维持APTT 60～80s)滤器使用时间中位数分别为70h和40h；本研究结果显示A、B、C组的滤器使用寿命分别是(21.22±13.49)h,(25.1±23.97)h,(40.35±30.88)h,A组、C组枸橼酸浓度为6.8 mmol/L,B、C组LMWH首量分别为(2 771.79±160.39)U、(1 434±103.57)U,C组的滤器寿命时间明显长于A、B组(P<0.05),A组与B组相比无统计学差异。本研究中提示局部枸橼酸联合小剂量LMWH抗凝,在减少LMWH剂量的同时仍能达到较好的抗凝效果。

本研究中局部枸橼酸联合小剂量LMWH抗凝在有效延长滤器使用寿命的同时未增加不良反应的发生(出血、肝素诱导的血小板减少症、低钙血症、代谢性碱中毒等)。本研究B组的出血率10.4%与既往研究(14.5%[7]和11.4%[10])相近；患者治疗期间Hb、PLT减少,三组间无统计学差异；枸橼酸组有3例出现PLT的下降可能与患者的自身疾病严重程度有关,B组中有1例在停用LMWH后PLT逐渐恢复,考虑肝素诱导的血小板减少症,但未调整治疗方案的患者不能明确其原因。此外,本研究A组与B组间生存率无统计学差异,这与Oudemans-van等[11]的多中心研究相似；但Hetzel等[7]的单中心研究则提出枸橼酸组患者生存率较高。

枸橼酸抗凝已经被越来越多的应用于CRRT治疗中,尤其是高危出血患者；由于枸橼酸钠在肝脏代谢为水和二氧化碳,肾脏和肌肉中代谢为碳酸氢根,一旦肝脏功能衰竭、有氧代谢极差时,会引起代谢并发症。有研究认为4%的枸橼酸钠即为高渗、高钠溶液,能导致低钙血症、高钠血症和代谢性碱中毒[12]。一项研究中枸橼酸以18～22 mmol/h用于肝脏功能衰竭的患者抗凝时,机体酸碱仍正常,血清离子钙无异常[13]。本研究中采用20%的枸橼酸钠(27.8 mmol/h)输入,仅A组中1例(6.7%)患者出现口唇、手指麻木感,与枸橼酸引起的低钙血症有关,由于本研究未检测离子钙,不能准确判定低钙血症的发生率。本研究中A组和C组因出现血气pH和碱剩余下降,考虑患者血流动力学不稳定、氧分压低不利于枸橼酸代谢，将枸橼酸置换液改为碳酸氢钠置换液,Nowak等[14]研究中枸橼酸以29.44 mmol/h的输入速度用于肝脏功能异常患者时,出现枸橼酸酸中毒；本研究采用的橼酸置换液中钠浓度包括枸橼酸钠中钠的量,避免了高钠血症及碱中毒的出现。同时在不同置换液流量下都固定进入体内枸橼酸速度,补钙速度亦可根据计算得出,这样可避免枸橼酸输入过多或钙补充不足[15]。综上所述,枸橼酸置换液不适用于严重低钙血症、高乳酸血症、严重肝脏衰竭及血流动力学不稳定(尤其是瓣膜置换术后)的患者,但非绝对禁忌证。

本研究三组中滤器寿命使用时间与以往研究存在差异,主要考虑以下原因,首先采用的治疗模式及剂量不同,如本研究中为CVVH前稀释模式,4 L/h,而在Hetzel等[7]的研究中采用CVVHDF模式,治疗剂量为2～3 L/h；治疗血流量的差异性,本研究A、C组血流量为180 ml/min,有些的研究中血流量仅125 ml/min[6,8],由于血流量低,枸橼酸浓度不同,使枸橼酸与钙离子充分结合,利于抗凝；本研究选择无抗凝禁忌的患者,与一些枸橼酸用于高危出血患者的研究比较,滤器使用寿命时间较短。

本研究旨在为临床提供有效安全的抗凝方案,但本研究有一定不足。其一,本研究为单中心随机对照研究,样本量不足；其二,监测指标不足:枸橼酸抗凝中未检测滤器血液的离子钙；LMWH治疗中应监测抗Xa因子活性,以便治疗个体化安全性；监测治疗中激活全血凝血时间的变化；其三,患者超滤不一致,短时间大量脱水容易导致滤器使用寿命缩短；其四,入组患者疾病种类不统一。

综上所述,与单用枸橼酸或LMWH抗凝相比,枸橼酸联合小剂量LMWH抗凝行CRRT能显著延长滤器使用寿命,而出血相关不良反应并无明显增加。对于无抗凝禁忌的危重症患者而言,枸橼酸联合小剂量LMWH是一种安全有效的CRRT抗凝方案。

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