IgAN的免疫学发病机制进展

王今朝 王 璐 纪 毅

（黑龙江省中医研究院·哈尔滨 150036）

IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)由Berger和Hinglais于1968年首次提出的一种全球范围内最常见的原发性肾小球疾病,又称Berger’s病。以血尿为主要临床表现，可伴有不同程度的蛋白尿、高血压和肾功能受损，病理以弥漫性肾小球系膜细胞和基质增多、系膜区IgA为主的免疫球蛋白及其复合物颗粒样沉积为主要特点。其诊断必须要有肾活检和免疫荧光或免疫组化的结果支持。是导致终末期肾脏病的常见原发性肾小球疾病之一，但现已明确认识到IgAN是一个缓慢进展的疾病，起病后每10年约有20%～30%IgAN患者会发展到终末期肾衰[1]。尽管对IgAN的研究已取得不少进展，但确切的病因和发病机制仍未明，有关免疫机制仍是当前研究的热点之一。本文就IgAN的免疫学发病机制研究进展做一综述。

免疫机制

现已证实IgA免疫复合物来自循环,IgAN为一全身性疾病。IgA是外分泌液中的主要免疫球蛋白,尤其存在肠道分泌液及支气管分泌液中,在机体抗感染(病毒和细菌)防御第一线中起重要作用。

1 IgA的结构异常

IgA分为IgA1和IgA2两个亚型。现已明确，沉积在肾小球系膜区的IgA主要是多聚型IgA1。单纯IgA水平的增高并不能解释肾系膜上IgA的沉积，因为IgA骨髓瘤和其它一些IgA增高的疾病，几乎不伴有IgA的肾组织沉积。因此，推测在IgAN中，IgA分子存在着免疫学或化学结构的特征性变化。IgA1占血清中IgA的90%。IgA1分子不仅带有4条N-聚糖，而且其绞链区上还有多达10个可能的O糖链位点。IgAN患者血液中IgA1增多,但糖基化不完全,主要表现为O型低聚糖侧链末端的半乳糖缺失,称为aIgA。其致病机理可能有:容易自我聚集,形成大分子p IgA1[2];可以作为自身抗原刺激机体产生IgG抗体,再同它结合形成IgA1-IgG免疫复合物,沉积于肾小球系膜区,故IgAN患者肾小球系膜常见到IgA1和IgG同时沉积;同细胞外基质(ECM)组成成分的结合增加。因此认为,IgA1的O-糖链末端半乳糖缺失是导致IgA免疫复合物和系膜区IgA沉积主要原因[3]。

2 IgA1 的糖基化和清除异常

IgA1 是少见的既含有O－糖链又含有N－糖链的血清蛋白之一。近年来在IgAN患者外周血和肾组织中均发现O糖基化缺陷的IgA1分子,越来越多的证据表明,IgA1分子铰链糖基化缺陷是IgAN起病和疾病进展的关键环节。异常糖基化的IgA1不能被正常肝细胞和单核巨噬细胞上的IgA1受体识别、摄取和清除，从而导致血中致病性IgA1增高，促成IgAN的肾小球免疫应答。人IgAFc受体，即FcαRI(CD89)和肝细胞分泌的脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)是清除IgA及IgG-IC的两个主要受体。糖基化异常的IgA1铰链区抗原决定簇暴露后与抗IgA1抗体形成免疫复合物,异常糖基化使IgA1与肝细胞的脱唾液酸糖蛋白受体结合发生障碍而免受肝细胞清除,造成IgA1体内的大量沉积并超出肾脏清除能力,从而沉积于系膜区[4]。在IgA肾病时，无论是肝脏清除还是骨髓CD89表达均明显下调，从而大大影响 IgA从循环中清除，继而引起血清IgA水平增加［5］。

3 IgA的异常沉积

研究证实系膜区IgA沉积物主要以多聚lgAl(plgAl)为主[6]，多聚lgAl分子在肾小球系膜区沉积，触发炎症反应，引起IgAN的发生和发展。异常糖基化的IgA1在体外实验中对细胞外基质成分亲和力增加，增加了系膜捕获和肾小球沉积，是导致IgA免疫复合物形成和系膜区IgA沉积的主要原因[7]。IgA在系膜区的积累是由于其沉积的速率超过了被清除的速率。Moura等[4]在原发性IgA肾病患者肾活检组织中发现，系膜细胞上的转铁蛋白（TfR）可以与IgAl特异结合。在IgA肾病肾活检组织中，TfR表达阳性，与系膜区IgA沉积在定位上具有一致性，进一步提示TfR可能是系膜细胞上的IgA受体。

4 IgA受体-IgA Fc受体

人FcαRI转基因鼠模型中,人FcαRI与鼠多聚IgA形成复合物后,逐渐出现肾小球膜IgA沉积、血尿、轻微蛋白尿和肾小球部巨噬细胞的浸润[8]。如果给野生型接受者输入转基因鼠的血清IgA/可溶性FcαRI复合物,疾病能够得到复制。如果不输入病人血清IgA,人FcαRI转基因SCID鼠不会自发形成IgA肾病。这说明FcαRI参与了IgA肾病的发病机理;可溶性FcαRI形成的循环免疫复合物在IgA肾病的病程进展中起关键作用[8,9]。

5 骨髓的异常

Iwata等[10]的研究推测血清中IgA的质和量可能在干细胞水平就被决定了，而骨髓细胞的异常可能就是血清中IgA，尤其是大分子IgA水平增高的原因，这也说明骨髓来源的细胞参与了IgAN的发病过程。

在IgAN患者骨髓中发现产生pIgA1的浆细胞数量较正常人多，使用抗原刺激后血清pIgA1水平显著升高，且对抗原的免疫反应较强，持续时间也较长，但亲和力不成熟，这与黏膜免疫组织产生的IgA性质有许多相似之处[11]，因此考虑骨髓中产生这种pIgA1的浆细胞来源于黏膜部位的浆细胞，因为免疫细胞识别病原体的部位会影响T细胞及B细胞的分化类型，导致产生不同类型的抗体，所以，黏膜部位的浆细胞虽然迁移至骨髓，但产生的仍然是pIgA1，而不是平常骨髓浆细胞产生的mIgA1。Batra等人[12]支持黏膜部位的T和B细胞可以迁移到骨髓里，此时，骨髓就成了可产生致病性IgA1记忆细胞的储存器，从而产生大量的 pIgA1[13]。

6 免疫调节异常

沈颖等［14］从临床的角度观察 IgAN患者外周血T淋巴细胞亚群及 Fas/Fasl的表达低下，不能过度清除增生异常活化的Tc细胞( CD8T细胞)，导致肾组织持续性免疫炎症反应，从分子生物学水平进一步证实了免疫炎症介导在其发病机制中起主导作用。约35%～50%IgAN患者的血清IgA含量升高,这与B、T细胞都密切相关。目前认为IgAN患者产生的pIgA是由多克隆活性B细胞生成,而B细胞分泌IgA则受到了T细胞的调控,T细胞免疫调节功能的紊乱能使失控的B细胞产生过量的IgA[15]。研究发现,IgAN血清中特异性辅助T细胞(Th,包括Th1和Th2)减少而抑制性T细胞增加,在自发性产生IgAN的ddY小鼠模型中,幼鼠呈Thl优势,但随年龄增长却呈Th2优势,IgA分泌增加。由此认为,IgA的产生与Thl/Th2失衡有关[16]。有研究采用不同的Th1/Th2细胞的表面标志或特点分析患者外周血单个核细胞(PBMC),发现Th1细胞数量显著低于对照组,而Th2细胞数量显著升高。Th2细胞增多后,一方面辅助B细胞产生更多的IgA1,另一方面还产生多种细胞因子促进B细胞活化、增生、分化并且抑制Th1细胞增生、应答以及活化的Th2细胞通过Fas-FasL途径进入激活诱导的细胞死亡(AICD)。有研究发现，特异性辅助性T细胞(Th)的增多而抑制性T细胞(Ts)减少，Th/Ts比值升高，使得产生IgA的B细胞增多。在给Th2优势的Balb/c小鼠予金黄色葡萄球菌抗原刺激后，发生了IgA水平升高、系膜区IgA沉积，最终导致IgAN肾病[17,18]。

随着对IgAN的深入研究，免疫学在IgAN中的发病机制仍是学者们研究的重要内容。目前，关于IgAN的发病机制的研究很多，因IgAN发病机制复杂，临床表现多样，许多研究结果难以重复验证。随着现代科技的进步和分子学微观的进展，IgAN的免疫学发病机制的研究必将有新的突破，为更好地诊断IgAN和研究针对IgAN发病机制的治疗方法提供新思路。

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