我院2006－2010年铜绿假单胞菌的耐药性与抗菌药物使用量相关性分析

张 芫（广西壮族自治区南溪山医院，广西桂林 541002）

铜绿假单胞菌（PA）属于单胞菌属，该菌在医院环境及人体皮肤和腔道表面普遍存在，抵抗力极强。在机体免疫力低下时，常引起各种感染，尤其是对长期住院和重症监护室患者。PA是医院感染的主要致病菌之一，因其多重耐药性、高耐药性、难治性等特征，越来越引起医学界重视。有一些相关研究表明，在抗菌药物使用与病原菌耐药水平之间存在着一种宏观的量化关系[1]，即一定范围内的抗菌药物使用可以导致病原菌整体耐药水平以及耐药菌感染率的变化，这种关系就是抗菌药物与病原菌耐药水平之间的量化关系。抗菌药物用量及变化与细菌对该药耐药率之间是否存在相关性是国内、外学者关注的热点。有学者认为，抗菌药物的消耗量与细菌耐药性的发生密切相关，但两者关系相当复杂[2]。为了解我院PA对临床常用抗菌药物的耐药性，笔者通过对我院2006－2010年临床分离的PA的耐药性及常用抗菌药物用量进行统计分析，以探讨PA的耐药率与抗菌药物使用量之间的相关性。

1 材料与方法

1.1 菌株来源

2006－2010年本院门诊及住院患者的各类临床标本，包括血液、尿液、痰、脓液、引流液、腹水、脑脊液、胆汁、穿刺液、前列腺液、分泌液等分离出的PA菌株，药敏质控对照菌株PA均由卫生部临床检验中心提供。

1.2 仪器及试剂

细菌鉴定和药敏试验采用法国生物梅里埃公司API微生物鉴定系统和英国Oxoid公司的药敏纸片。药敏纸片由北京天坛药物生物技术开发公司提供，M-H培养基由英国Oxoid公司提供。

1.3 方法

严格按照《全国临床检验操作规程》中非发酵菌科细菌的鉴定方法进行分离鉴定。药敏试验采用K-B纸片扩散法，结果判定按2006年版、2007年版、2008年版、2009年版美国临床实验室标准化协会（CLSI）的标准。采用WHONET 5.0软件进行数据分析。

1.4 抗菌药物用量

头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南/西司他丁、环丙沙星、阿米卡星、庆大霉素通过医院信息系统药库管理程序自动汇总2006－2010年的年用量，以“g”为单位。根据世界卫生组织（WHO）推荐的剂量，确定成人的限定日剂量（DDD）值。药品消耗的年总量除以相应的DDD得DDDs，即为用药频度，DDDs值越大，说明药品的使用频率越高。

1.5 统计学分析

应用SPSS 14.0统计软件分析数据，将历年耐药率与DDDs分别进行相关性分析。

2 结果

2.1 药物敏感性变化

2010年PA对上述8种抗菌药物的耐药率较2006年呈明显的上升趋势。PA对头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南/西司他丁、环丙沙星、阿米卡星的耐药率在近5年呈上升趋势，对哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星在近4年呈下降趋势，对头孢他啶、头孢吡肟在近4年呈下降趋势。2010年与2006年相比，PA对8种抗菌药物敏感性均有下降，其中对亚胺培南/西司他丁敏感性下降幅度最大，其次为阿米卡星。2006－2010年PA对8种常用抗菌药物的耐药率见表1。

表l PA对8种常用抗菌药物的耐药率（%）Tab l Drug resistance rate of PA to 8 kinds of common antibacterial drugs（%）

2.2 DDDs变化

头孢吡肟、亚胺培南/西司他丁在近5年的用药量均呈上升趋势；亚胺培南/西司他丁的用药量在2010年达到2006年用药量的40倍；头孢吡肟的用药量在2010年达到2006年用药量的8倍多；头孢他啶在近5年用药量均呈下降趋势；头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦用药量在2010年达到一个用药高峰；阿米卡星、庆大霉素的用药量在2009年达到一个用药高峰；头孢哌酮/舒巴坦的用药量在2008年达到一个用药低谷，头孢他啶的用药量在2010年不到2006年用药量的1/6；环丙沙星的用药量在2010年不到2006年用药量的一半。各种抗菌药物的DDDs见表2。

表2 8种常用抗菌药物的DDDsTab 2 DDDs of 8 kinds of common antibacterial drugs

2.3 DDDs与耐药率的相关性

对每一药物的耐药率和DDDs进行相关性分析显示，PA对头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南/西司他丁、庆大霉素、环丙沙星、阿米卡星、头孢吡肟的耐药率与DDDs存在相关关系，除与环丙沙星DDDs呈负相关（r＝－0.840，P＞0.05）外，其余为正相关。对头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南/西司他丁、庆大霉素、环丙沙星的耐药率与DDDs呈强相关，对阿米卡星、头孢吡肟的耐药率与DDDs呈中等相关，其中，与亚胺培南/西司他丁（r＝0.933，P＜0.01）和庆大霉素（r＝0.971，P＜0.01）呈显著正相关，差异有统计学意义，其余差异无统计学意义。PA与头孢他啶无相关性。各药DDDs与耐药率相关性见表3；各药DDDs与耐药率变化见图1～图8。

表3 8种抗菌药物的DDDs与耐药率相关性Tab 3 Correlation between DDDs of 8 kinds of common an tibacterial drugs and drug resistance

3 讨论

图2 头孢吡肟的DDDs与耐药率变化Fig 2 Change of the DDDs and resistance rate of cefepime

图3 头孢哌酮/舒巴坦的DDDs与耐药率变化Fig 3 Change of the DDDs and resistance rate of cefoperazone/sulbactam

图4 哌拉西林/他唑巴坦的DDDs与耐药率变化Fig 4 Change of the DDDs and resistance rate of piperacillin/tazobactam

PA对各种抗菌药物的敏感性2006年在72.2%～99%之间，2007年在57%～97.8%之间，2008年在74.4%～95.4%之间，2009年在58.8%～90.7%之间，2010年在52%～86%之间，表明敏感性在下降。2006－2009年PA对各种抗菌药物的敏感性较同年Mohnarin细菌耐药监测报告的高。2006－2009年我院的PA对头孢吡肟的敏感性较Mohnarin细菌耐药监测报告的低，2006－2009年对亚胺培南/西司他丁的敏感性较Mohnarin细菌耐药监测报告的高。2006－2009年对β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的耐药率较Mohnarin细菌耐药监测报告的结果上升快。这可能与不同地区不同医院用药习惯的差别和菌株耐药差异有关。

图5 亚胺培南/西司他丁的DDDs与耐药率变化Fig 5 Change of the DDDs and resistance rate of imipenem and enzyme inhibitor

图6 环丙沙星的DDDs与耐药率变化Fig 6 Change of the DDDs and resistance rate of ciprofloxacin

图7 阿米卡星的DDDs与耐药率变化Fig 7 Change of the DDDs and resistance rate of amikacin

2010年与2006年相比，PA对8种抗菌药物敏感性均有下降，其中PA对亚胺培南/西司他丁的敏感性下降幅度最大，其次为阿米卡星。目前我院PA对碳青霉烯类、阿米卡星、庆大霉素的耐药率低于30%，对其余各药的耐药率已高于30%。我院PA对氨曲南的耐药率2006－2010年在30%～50%之间，但我院尚未引进使用该药。建议临床医师对PA耐药率超过30%的药应引起重视，耐药率超过40%的药经验性使用应慎重。

图8 庆大霉素的DDDs与耐药率变化Fig 8 Change of the DDDs and resistance rate of gentamicin

PA对头孢他啶的耐药率和DDDs无相关关系。虽然头孢他啶在近5年的用药量均呈下降趋势，但PA对头孢他啶的耐药率在近4年呈下降趋势，其主要原因是广泛应用其他第3代头孢菌素类药后，铜绿假单胞菌产超广谱β-内酰胺酶所致。头孢吡肟在近5年的用药量均呈上升趋势，PA对其耐药率在近4年呈上升趋势，其耐药率与DDDs呈正中等相关，可能头孢吡肟与头孢他啶二者间存在敏感性漂移[3]，即在使用某种抗菌药物时可引起对同类其他药物敏感性暂时降低，称为敏感性漂移（Susceptibility drift）。

我院PA对头孢哌酮、哌拉西林的耐药率近几年高达70%以上，临床已基本停用。头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦的耐药率与DDDs呈强相关。随着β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的广泛应用，细菌对加酶抑制剂的耐药率也在增长。PA对头孢哌酮/舒巴坦的耐药率在近5年呈上升趋势，对哌拉西林/他唑巴坦在近4年呈下降趋势。该类药物的使用还应严格控制。

近年来，随着亚胺培南的广泛使用，其耐药率逐年上升[4，5]。本院PA对亚胺培南的耐药率低于余建华等[6]、范文等[7]的报道。目前，碳青霉烯类药亚胺培南对PA保持了强大的作用，但细菌耐药率仍有缓慢上升趋势，说明该类药的使用还应严格控制。亚胺培南/西司他丁的耐药率与DDDs呈显著正相关，差异有统计学意义。研究表明，有使用亚胺培南史者，PA对亚胺培南耐药的可能性比未使用过者高23倍[8]，使用亚胺培南/美罗培南都可诱发PA多重耐药。

环丙沙星的耐药率与DDDs呈负强相关，考虑与其他氟喹诺酮类药的大量使用甚至滥用致氟喹诺酮类药之间有交叉耐药有关。由于喹诺酮类药存在交叉耐药现象，使得其他氟喹诺酮类药的使用也导致环丙沙星耐药率的快速增长。有分析表明，PA对亚胺培南、头孢他啶或环丙沙星耐药分别与以前使用亚胺培南、第3代头孢菌素或喹诺酮类药相关[9]。

我院研究数据表明，阿米卡星、庆大霉素对PA的抗菌活性相对较强。庆大霉素的耐药率与DDDs呈显著正相关，差异有统计学意义。阿米卡星的耐药率与DDDs呈中等相关。有研究表明，耐亚胺培南PA对阿米卡星、庆大霉素有较好的敏感性[10]。

细菌耐药性的发展取决于多种因素，包括药物自身的特点如药动学、抗菌活性、作用机制、耐药机制等，对敏感性无疑起着决定性作用，但某种药或某类药的DDDs、临床用药管理模式等也会严重影响耐药性。反复使用各种抗假单胞菌药也可诱发PA多重耐药[3]。在有规律地轮换、限制使用抗菌药物的同时，应尽可能根据药敏试验结果合理使用抗菌药物，以减少耐药性的发生。防止铜绿假单胞菌耐药的最好方法，是首选低耐药可能性的药物进行治疗；同时，尽快进行药敏试验。根据药敏试验及临床联合用药的耐药特性，做到合理用药，才能延缓和减少多重耐药株和泛耐药株的产生[11]。

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[7]范 文，黄 娥，殷六生.铜绿假单胞菌医院感染的现状与耐药性[J].中华医院感染学杂志，2008，18（10）:1 473.

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