铜绿假单胞菌感染的抗菌药物治疗

2012-02-15佟若菲陈朝晖

天津药学 2012年1期

佟若菲，陈朝晖

(天津市儿童医院，天津 300074)

铜绿假单胞菌(pseudomonas aeruginosa,PA)属革兰阴性杆菌，常引起菌血症、肺炎、泌尿系感染、烧伤感染和囊性纤维化继发感染等疾病，由于其耐药株不断产生，耐药性不断变化，已成为医院内获得性感染最严重的条件致病菌之一。因此，及时了解国内外PA耐药机制的研究进展，对监控院内感染菌群、监测其耐药性及指导抗生素的合理使用尤为重要[1]。

1 铜绿假单胞菌及其流行病学

铜绿假单胞菌，属假单胞菌科RNA I群荧光亚群中的绿脓假单胞菌属，其感染的发生多起因于激素、免疫抑制剂、肿瘤化疗以及放射治疗等的应用。烧伤、早产儿及先天畸型儿、老年人，以及其他免疫功能受损者，也易发生铜绿假单胞菌感染。铜绿假单胞菌引起的最常见感染是医院获得性菌血症、肺炎、泌尿道感染、手术切口感染、气管插管后的继发感染等。目前铜绿假单胞菌感染在原发性医院革兰阴性菌菌血症的病因中已占第四位，在所有医院获得性感染中占10%，占所有医院获得性肺炎中的13%，占泌尿道感染的12%，占手术伤口感染的7%[2]。

2 抗铜绿假单胞菌的药物及其敏感性

可用于治疗铜绿假单胞菌感染的药物基本有六类：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类，氨基糖苷类和喹诺酮类，另外多黏菌素类(如黏菌素，多黏菌素B)以及磺胺类(甲磺灭脓、磺胺嘧啶银)主要用于铜绿假单胞菌的局部感染的治疗。多黏菌素B也用于难治性的铜绿假单胞菌感染的全身治疗[3]。

2.1青霉素类药物包括哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、美洛西林、替卡西林、替卡西林/克拉维酸，其中以哌拉西林最常用于铜绿假单胞菌导致的肺部感染[4]。

2.2头孢菌素类药物包括头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮、头孢匹胺是铜绿假单胞菌的敏感药物。头孢他啶是目前针对铜绿假单胞菌作用最强的药物，头孢吡肟对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相似，头孢哌酮对铜绿假单胞菌有良好的抗菌作用，可用于铜绿假单胞菌感染的联合治疗用药，头孢匹胺对铜绿假单胞菌的作用与头孢哌酮和哌拉西林相似或略优。

2.3碳毒霉烯类药物该类药物抗菌谱特别广，抗菌活性强。治疗PA感染应首选敏感药物碳青霉烯类，并且初始剂量宜大，以增强其迅速的杀菌能力和延长药物浓度依赖性的药物后效应[5]。

2.4单环β-内酰胺类药物该类药物包括氨曲南，对铜绿假单胞菌的作用低于头孢他啶，与庆大霉素相近，可对抗金属酶。

2.5氨基糖苷类药物该类药物包括妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星，铜绿假单胞菌对氨基糖苷类药物的敏感性依次为阿米卡星>妥布霉素>庆大霉素，因此，对庆大霉素、妥布霉素耐药的菌株对阿米卡星可能敏感，氨基糖苷类药物常用于铜绿假单胞菌感染的联合治疗用药。协同效果最好的是阿米卡星与头孢他啶组合[6]。

2.6喹诺酮类药物该类药物包括环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星，对铜绿假单胞菌都有较好的抗菌活性，其中环丙沙星优于同类其他药品。

2.7其他类药物磷霉素结构独特、耐酶、抗菌机制特异，有抗铜绿假单胞菌的作用，但抗菌活性不强。

3 铜绿假单胞菌感染的抗菌药物经验性治疗方案

铜绿假单胞菌耐药性高，对许多抗菌药物天然耐药，对原有效药物的耐药性上升，迅速出现泛耐药菌株，临床治疗困难，病死率高，多种耐药机制共同参与。首先积极取样本做病原学检查，同时结合临床尽早开展经验治疗，再根据治疗结果、细菌培养和药敏试验结果及时调整用药。其次选用抗菌药物需要剂量足、疗程足，且需联合用药[7，8]。

3.1呼吸道感染铜绿假单胞菌引起的肺部感染主要有以下4种原因：①基础疾病：包括慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张和肺癌、肝癌、胃癌等晚期肿瘤病人。此外，还有少数患者并发2种或2种以上基础疾病。②侵袭性操作：气管切开、呼吸机辅助通气治疗常常发现伴有铜绿假单胞菌肺部感染。 ③广谱抗生素的使用：多数患者针对铜绿假单胞菌肺部感染治疗前，已用 1～4种广谱抗生素。④糖皮质激素的使用：患者服用糖皮质激素后7～10 d后即可发生铜绿假单胞菌感染，患者使用激素 >10 d易发生铜绿假单胞菌感染[9，10]。

以氨曲南治疗铜绿假单胞菌肺炎为例。据张彦国[11]报道，72例确诊为铜绿假单胞菌肺炎(PAP)的患者，分为两组，试验组(氨曲南组)42例，对照组 (头孢他啶组)30例。试验组采用注射用氨曲南治疗；对照组采用注射用头孢他啶治疗，疗程 14～21 d。结果两组总有效率分别为90．5%(38/42)和83．4%(25/30)；总痊愈率分别为 76．2% (32/42)和 56．7%(17/30)。经统计学处理两组有效率差异无显著性(P>0．05)，痊愈率差异有显著性(P<0．05)。试验组细菌清除率 88．1%，而不良反应发生率仅占9．1%，患者耐受性和依从性很好，说明该药为治疗PAP的最有效和最安全的药物。

据张鸿文报道[12]，150例铜绿假单胞菌肺部感染患者，属于医院获得性感染114例，占76%，社区获得性感染36例，占24%。经过病原学检查后进行药敏试验得到结果：18种抗生素中，耐药率较高的10种抗生素依次为：阿莫西林(99.3%)、阿莫西林+棒酸(98.7%)、头孢噻吩(97．3%)、复方新诺明(97．3%)、培氟沙星(80．7%)、庆大霉素(78．7%)、奈替米星(76．0%)、头孢噻肟(70．0%)、替卡西林(64．0%)、头孢曲松(63．3%)。耐药率较低的8种抗生素依次为：阿胺培南(泰能)(13．3%)、头孢他啶(14.7%)、哌拉西林+他唑巴坦(17.3%)、氨曲南(18%)、妥布霉素(22.0%)、哌拉西林(28.0%)、阿米卡星(32.0%)、环丙沙星(36.0%)。β-内酰胺类和氨基糖苷类两类药交叉耐药的菌株3例,占2．0%。

临床治疗主要选用联合方案，根据药敏试验结果及时调整，常用氨基糖苷类与β-内酰胺类的哌拉西林、哌拉西林+他唑巴坦、头孢他啶、氨曲南、阿胺培南(泰能)；氨基糖苷类的妥布霉素、阿米卡星；氟喹诺酮类的环丙沙星、左氧氟沙星。本组治疗有效131例，有效率87．3%。死亡10例，病死率6．7%。患者的平均疗程25 d。

3.2败血症铜绿假单胞菌引起的感染常可导致血行播散，发生菌血症和败血症。熊维宁等[13]报道，患者男，23岁，因“咳嗽、咯脓痰，发热1月余”入院。黄色痰，伴发热，体温高达39℃，发作无规律性，无畏寒。偶感双下胸部疼痛或胸闷。入院后，血培养为铜绿假单胞菌感染，药敏结果为对常用抗生素均敏感，仅对环丙沙星和左氧氟沙星为中介，对复方磺胺甲唑耐药。痰培养结果与血培养一致。诊断：肺脓肿，铜绿假单胞菌败血症。入院后给予头孢哌酮/舒巴坦 3.0 g，静脉滴注，q 12 h，连续 24 d，阿米卡星 0.4 g ，静脉滴注，qd，连续14 d等经验性抗菌治疗，患者体温逐渐降至正常。药敏结果出来后根据结果加用或换用哌拉西林/他唑巴坦 5.0 g，静脉滴注，q 12 h，连续14 d，左氧氟沙星0.5 g，静脉滴注，q d连续7 d治疗，患者咳嗽、咯痰等症状基本消失，26 d后出院。

铜绿假单胞菌引起败血症属于重症感染，应避免抗生素的单一使用，最好采用大剂量联合用药方案：如以β-内酰胺类与氨基糖苷类或喹诺酮类联合应用，疗程至少2周。

3.3顽固性脑膜炎孙勇[14]报道，患者男性，14岁。该患者腰麻下行阑尾炎术后2 周, 出现头晕、头痛、发热, 体温38.5～40℃, 持续不缓解。脑脊液细菌培养为铜绿假单胞菌感染。最初先后应用头孢曲松钠、马斯平、君刻单、丁胺卡那霉素、氧哌嗪青霉素等药物, 治疗1. 5个月后病人仍每日间断发热, 发热时头痛, 颈强“±”, 科、布氏征“±”。之后又用铃兰欣、丁胺卡那霉素、特美汀(替卡西林钠/克拉维酸钾)、妥布霉素、盐酸洛美沙星等药物治疗1个月, 脑脊液细胞数及糖仍未恢复正常, 病人仍每日间断发热, 最后改用诺美(美洛西林钠) , 联合应用丁胺卡那霉素, 同时鞘内注射庆大霉素及多黏菌素E 1周。3 d后热退, 维持治疗1个月, 病人未发热, 复查脑脊液, 细胞数及糖恢复正常。停药半个月未复发, 病人痊愈出院。

铜绿假单胞菌脑膜炎为罕见的中枢神经系统感染, 多由脊椎麻醉时带入铜绿假单胞菌所致。由于血脑屏障的存在及易形成耐药株, 治疗极为困难。①选用敏感抗生素。青霉素类中的诺美小剂量可抑制、大剂量可杀灭铜绿假单胞菌, 血脑屏障透过率高, 可达到25%, 为治疗铜绿假单胞菌脑膜炎的有效药物。多黏菌素B(或多黏菌素E)为特效药, 对耐药菌株亦有杀灭作用, 但不易透过血脑屏障, 需鞘内注射。②联合用药，要2 种或2 种以上抗生素联合应用, 并加用庆大霉素或多黏菌素B(或多黏菌素E) 鞘内注射。抗生素疗程至少需要3～4 周, 要待脑脊液培养阴性2～3 周后才能停药。③剂量宜大。由于中枢神经系统中缺少功能性调理素和补体, 吞噬细胞不易透入, 进入者其吞噬功能也减退。另外, 中枢神经系统中乳酸堆积使其pH 值下降, 抑制了氨基糖苷类药物对G- 杆菌的杀菌活力, 中枢神经系统中高浓度的蛋白质与抗生素结合可抑制后者的作用, 所以抗生素剂量一定要充足才能收效。

3.4慢性中耳炎窦艳玲[15]报道，患者男性，19岁，因右耳反复流脓10余年，诊断为右耳胆脂瘤中耳炎并发面瘫，取分泌物细菌培养显示铜绿假单胞菌感染，按药敏结果给予头孢他定、左氧氟沙星静脉输液2周，右耳分泌物减少，再次行右耳乳突改良根治、面神经减压、外耳道口扩大术，术前0.5 h予头孢唑啉静脉滴注，术后予左氧氟沙星及头孢唑啉抗感染治疗1周。第二次术后1月右耳仍有大量脓液，第二次取右耳分泌物行细菌培养及药敏试验，依据药敏试验结果予头孢他啶抗感染治疗2周，并定期门诊换药。第二次术后2月检查：右耳有大量脓性分泌物及肉芽，筋膜瓣肿胀，面瘫Ⅲ级，第三次取右耳术腔分泌物细菌培养及药敏试验。换用亚胺培南抗感染治疗，局部换药清除肉芽，每日予庆大霉素冲洗术腔，治疗8 d后，术腔基本干耳，筋膜无水肿，患者出院。

本病例根据第三次细菌培养及药敏试验结果，全身给予亚胺培南抗感染，术腔内给予庆大霉素局部冲洗，有效控制感染。缩短全身用药的时间，减少耐药的机会，促进术腔上皮化。因此。对于反复感染的中耳炎应考虑抗生素的耐药及细菌生物膜的问题，及时行细菌培养+药敏试验，依据细菌培养及药敏合理用药。

3.5骨伤科感染刘尚才[16]报道，在收检细菌标本3 456份中有氧条件下分离铜绿假单胞菌498株，分别来源于开放性损伤179株，骨髓炎125株，外伤感染108株，术后感染51株，其他感染35株。铜绿假单胞菌骨伤科较高的感染率与该菌的生物学特性和骨伤科临床特点有关，因为该菌在自然界中分布广泛，水、空气、正常人的皮肤和呼吸道等处均可存在，特别在潮湿的环境中生存力较强。由于开放性骨折、外伤及手术患者的创伤严重，卧床时间长，抵抗力低下，特别是开放性创伤，伤口污染严重，并常有伤口暴露现象，是条件致病菌感染的有利因素。

在治疗过程中,应尽早发现创口感染,通过快速药敏试验,及时调整抗生素的应用,再结合局部换药处理是控制感染的关键。在没有得到药敏试验指导的情况下，应根据本院近期细菌耐菌谱的报告，选用耐菌率相对较低的抗生素。丁胺卡那、诺氟沙星、环丙沙星、第3代头孢菌素头孢噻肟可以作为有效率较高的抗铜绿假单胞菌候选药物。氨基糖苷类与耐酶的β-内酰胺类抗生素联合应用，可有效地控制铜绿假单胞菌的感染。

3.6泌尿系统感染孙宽周[17]报道，对尿液标本中分离的389株病原菌进行细菌鉴定及耐药性分析、铜绿假单胞菌14株( 3. 6%) 。铜绿假单胞菌通过产酶、改变药物靶点、形成膜屏障等不同的耐药机制,对多种抗菌药物的耐药率较高。通过对20种抗菌药物敏感率的研究发现，耐药性最低的药物为亚胺培南(14.3% ) ,其次为头孢他啶和头孢哌酮/舒巴坦( 均为21.4% ) , 对头孢曲松和复方新诺明有高度耐药性,耐药率分别为 78.6%和 92.9%。结果提示, 治疗由铜绿假单胞菌引起的泌尿系感染时应首选亚胺培南,其次是头孢他啶和头孢哌酮/舒巴坦。

4 铜绿假单胞菌的耐药性

4.1耐药现状铜绿假单胞菌的耐药率自高至低依次为[18]：哌拉西林>亚胺培南>氨曲南>头孢哌酮>庆大霉素>美罗培南>哌拉西林-他唑巴坦>环丙沙星>头孢他啶>头孢吡肟>头孢哌酮-舒巴坦>阿米卡星。

4.2耐药机制铜绿假单胞菌拥有细菌中几乎最大的基因组，具有强大的适应能力，其耐药机制几乎涉及所有的耐药环节：吸附携带阳离子的抗菌药物，导致药物抗菌效能降低[19]。

4.2.1膜孔蛋白[20]亲水抗菌药物(如β-内酰胺类)通过细菌外膜的膜孔蛋白通道进入革兰阴性菌的内部。已经证实膜孔蛋白通道决定了铜绿假单胞菌对不同抗菌药物的敏感性。大部分革兰阴性菌的膜孔蛋白数约105，而铜绿假单胞菌仅是前者的四分之一，例如：铜绿假单胞菌比大肠埃希菌对亲水抗菌药物更加耐药，这是因为前者的膜孔蛋白限制了这类抗菌药物进入其体内，膜孔蛋白的缺失也可以导致获得性耐药。研究表明，无论是体外的还是临床上分离出的铜绿假单胞菌，外膜膜孔蛋白OprD的缺失或改变都会造成他对碳青酶烯类抗菌药物的耐药。

4.2.2外排系统[21]所有活细胞都有外排机制，这些蛋白复合体可以排出进入细菌内的外环境的毒素，外排系统既是先天性的也是获得性的抗菌药物耐药机制。铜绿假单胞菌含有12 种外排系统的基因编码，是全部基因组的主要组成部分。MexAB-oprM系统是铜绿假单胞菌最普遍的外排系统。它由3种蛋白组成部分：内膜蛋白起到“泵”的作用；膜孔蛋白将胞浆周围空间中的外排底物排出到细菌体外；另一种蛋白起到将上述两种蛋白连接起来的作用。外排系统的高度表达，导致细菌不只是对某一种而是对所有外排底物的MIC显著升高，包括氟喹诺酮类、青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、磺胺类抗菌药。这就是铜绿假单胞菌多药耐药的形成机制。

总之，医院应重视合理应用抗菌药物的管理工作，要求临床送病原学检查，特别是进行细菌学培养和药敏试验，依据药敏结果选择有效的抗菌药物治疗，以延缓细菌耐药性产生，控制耐药菌株的播散和流行[22]。

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7 刘刚，蔡绍曦. 铜绿假单胞菌败血症预后因素分析. 中华医院感染学杂志，2010，20(6):870

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10 曹孟淑，徐元宏，胡杰贵．铜绿假单胞菌对β-内酰胺类抗生素耐药的差异．中华医院感染学杂志，2002，12：853

11 张彦国，张梅. 氨曲南治疗铜绿假单胞菌肺炎42例．中国实用医，2010, 5 (5):13