治疗2型糖尿病的新药——维格列汀*

韩 英

(天津市干部疗养院，天津 300191)

治疗2型糖尿病的新药
——维格列汀*

韩 英

(天津市干部疗养院，天津 300191)

2型糖尿病是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病。维格列汀是一种二肽基肽酶(DPP－Ⅳ)抑制剂，通过增强胰高血糖素样肽(GLP－1)和肠抑胃肽(GIP)的活性而发挥降血糖的作用。作为一种新型的口服降糖药，维格列汀单用或与其他降糖药联合应用控制血糖疗效好、不良反应低、安全且耐受性好。现就其临床药理作用及与其他口服降糖药的联合用药做一综述。

2型糖尿病，二肽基肽酶抑制剂，维格列汀，胰高血糖素样肽－1

随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，2型糖尿病的发病率日益增加，发病年龄逐渐低龄化，其并发症严重危害着人们的健康。对于2型糖尿病的发病机制，目前医学界认为β细胞分泌缺陷和胰岛素抵抗是两个主要因素，有效的血糖控制可显著降低糖尿病并发症和病死率［1］。临床常用的传统降糖药物虽可控制血糖、减缓靶器官的损伤，但在保护β细胞功能、缓解口服降糖药继发失效方面效果仍不理想，因此，保护胰岛β细胞的药物研发成为当今医药界的重点，其中以二肽基肽酶Ⅳ(DPP－Ⅳ)为靶点的药物研究最为热门。2008年2月，由诺华公司开发的氰吡咯烷类化合物——维格列汀在欧洲上市［2］，2011年 8月，诺华公司生产的维格列汀片(商品名佳维乐)被正式批准在中国上市。2012年2月，维格列汀疗效和耐受性在中国获证，该药以其独特的结构优势和应用前景为我国2型糖尿病的治疗提供了新选择。维格列汀是一种高选择性的DPP－Ⅳ抑制剂，通过增强胰岛α细胞和β细胞对葡萄糖的反应而控制血糖［3］。本文将从维格列汀的药理作用机制、药效学、药动学和临床联合用药等方面对其进行介绍。

1 作用机制

维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP－Ⅳ抑制剂，通过抑制DPP－Ⅳ的蛋白水解酶活性，增强胰高血糖素样肽(GLP－1)和肠抑胃肽(GIP)的活性而发挥降血糖作用［4］。相关研究表明，维格列汀可使GLP－1活性增加3倍，使GIP活性增加2倍，显著防止葡萄糖耐量受损［5］。GLP－1和GIP是小肠和结肠细胞分泌的激素，两者通过环磷酸腺苷(cAMP)介导的细胞内信号通路来增加胰腺β细胞内胰岛素的合成和释放而调节血糖［6］。由于糖尿病患者进食后肠促胰岛素反应降低，GLP－1分泌减少和受损严重，所以难以维持正常的血糖水平。且GLP－1和GIP很快被二肽基肽酶降解，由于DPP－Ⅳ抑制剂维格列汀抑制二肽基肽酶，可有效延缓肠促胰岛素的降解，增强GLP－1和GIP活性，从而增加糖介导的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌［7］，使血糖降低且对体重无明显影响。维格列汀还可延迟胃排空，从而降低食欲，减少对食物的摄取。

2 药动学

曾经在60例健康中国志愿者中的一项评估表明［8］，分别口服维格列汀 25、50 和 100 mg，1 次/d 或50 mg，2次/d，药代动力学研究显示，口服本品吸收迅速，生物利用度约为85%，达峰时间为给药后1～2 h，快速清除，半衰期为1.5～4.5 h，其体内过程具有线性药动学特征，多次口服给药后未出现药物蓄积，药动学参数不受食物影响［9］。该药蛋白结合率低，主要通过肝脏水解代谢，代谢产物LAY151无药理活性。本品还可以通过尿液排泄，尿中含有约20%的原型药物。

3 药效学

研究表明［10］，单次服用本品25～200 mg可迅速抑制血浆DPP－Ⅳ的蛋白水解酶活性，90%的抑制作用产生于服药45 min内，并维持4 h以上。DPP－Ⅳ抑制作用持续时间具有剂量依赖性，口服本品50和100 mg后12 h内的DPP－Ⅳ活性抑制分别达到70%和90%;口服100 mg，24 h仍可抑制40%DPP－Ⅳ的蛋白水解酶活性。说明不同药物剂量，患者血糖波动和胰高血糖素水平都显著降低，胰岛素水平显著升高。肝功能异常患者使用本品无需调整剂量。

4 临床疗效

研究显示，单用维格列汀100 mg/次，1次/d或50 mg/次，2次/d，同安慰剂比较，患者糖化血红蛋白显著改善且体重无显著增加。另一个12周的双盲、剂量效应试验［11］显示，将受试者随机分为两组:维格列汀组和安慰剂的对照组，受试者年龄都在40岁以上，先期仅通过饮食控制，空腹血糖浓度为6.1～15 mmol/L，糖化血红蛋白值6.7% ～11%，维格列汀组口服本品25 mg，2次/d。结果显示，12周后，与对照组相比，维格列汀组空腹及餐后血糖浓度都显著下降，同时胰岛β细胞功能有所增加，体重无明显改变。

5 联合用药

5.1 与磺脲类药物联合 维格列汀在2007年10月被欧盟食品药品管理局批准可与磺脲类药物联合使用［12］。磺脲类药物近年来向着高效、安全、双向的特点发展，新一代的磺脲类药物既能刺激胰岛素释放，又能增强组织对胰岛素的敏感性，缺陷是虽然单药治疗起效较快，但维持血糖方面欠佳，并且易发生低血糖，而且不恰当地使用磺脲类胰岛素促泌剂会加速胰岛β细胞的衰竭，使药物继发性失效。研究表明，临床用磺脲类药物治疗糖尿病血糖控制不理想的患者加服维格列汀，可使糖化血红蛋白(HbA1C)降低0.6%，且低血糖发生率降低，耐受性增加。特殊病人群体如肝肾损害病人，由于二者联合应用的远期安全资料欠缺，尚待进一步的临床疗效评估。

5.2 与二甲双胍联合 二甲双胍为治疗糖尿病的首选药物，维格列汀与二甲双胍联合使用的临床研究较多。一项对53例受试者为期52周的临床试验中［13］，使用胰岛素原与C肽比值评估胰岛β细胞功能，维格列汀与二甲双胍联合用药组与安慰剂组相比，两组的空腹胰岛素原/C肽变化范围为－0.007±0.009(P=0.051)，联合组餐后胰岛素原/C肽比安慰剂组降低0.010 ±0.008(P=0.036)，说明维格列汀与二甲双胍联合比单用二甲双胍更能保护胰岛β细胞功能。2012年2月，来自全国的近200名内分泌专家在北京参加了维格列汀与二甲双胍的VISION临床研究启动会，专家们认为维格列汀与二甲双胍联合使用具有协同作用，可以改善β细胞功能，降低血压，减少心血管并发症，迅速高效持久地降低血糖及糖化血红蛋白水平，还能减少不良反应，无论起始联合、添加治疗还是低剂量联合均能获得较好疗效。

5.3 与吡格列酮联合 吡格列酮与维格列汀早期联合可以持续性改善糖耐量而不引起体重增加。一项为期24周的研究发现［14］，460例曾经单独使用吡格列酮降糖效果欠佳的患者在加用维格列汀50 mg/d后，与安慰剂相比，能显著增加胰岛素的释放率，安全有效，耐受性好，也不增加低血糖发生率。

5.4 与胰岛素联合 一项为期26周的多中心、随机双盲试验中，联合组用维格列汀与胰岛素联合使用，胰岛素用量为40 U/d，维格列汀50 mg，2次/d;对照组是安慰剂与同剂量的胰岛素。试验前患者糖化血红蛋白值为7.5% ～10.5%。试验前3个月内未使用口服降糖药的2型糖尿病患者试验期间胰岛素剂量允许调整。结果表明，联合组的2型糖尿病患者尤其是老年患者，虽然出现临床胰岛素抵抗，但联合组能显著降低糖化血红蛋白值，且低血糖的发生率及严重性显著低于对照组。

6 不良反应

据Ahren等研究表明［15］:维格列汀与安慰剂组的不良反应发生率分别为51.9%和53.9%，常见的不良反应为咳嗽、鼻咽炎、高血压恶化、便秘、头晕和多汗，高剂量的维格列汀有皮肤坏死病例。在联合用药时，据Golleen等［16］报道，格列本脲10 mg/d与维格列汀100 mg，1次/d，联用4周，未发生低血糖等不良反应。另外有报道维格列汀在抑制DPP－Ⅳ的同时，也抑制一些相关酶，可能引起一些毒性作用，但还需进一步研究。

综上所述，维格列汀作为治疗2型糖尿病的一种新型药物，阻止内源性GLP－1和GIP失活，单药或与其他口服降糖药联合应用可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制和胰腺β细胞功能，低血糖和体重增加等并发症少，耐受性好，为2型糖尿病治疗提供了新的契机。但由于其应用于临床时间不长，远期用药安全资料尚不够充分，因此对血糖控制的持久性以及联合用药的不良反应还有待于进一步临床观察和评估。

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The new drug for type 2 diabetes vildagliptin

Han Ying

(Cadre Sanatorium of Tianjin，Tianjin 300191)

Type 2 diabetes is a complex disease which is caused by multi－ genetic and environmental factors.As an inhibitor of dipeptidyl peptidase－Ⅳ(DPP－Ⅳ)，vildagliptin can decrease blood glucose levels by stimulating the activity of GLP－1 and GIP.Being a new type of oral anti－ hyperglucaemia，vildagliptin can be used alone or in combination with other antidiabetic drugs，with low frequency of adverse drug reactions，safety and good tolerance.Clinical pharmacology and combination administration of vildagliptin is reviewed in this paper.

Type 2 diabetes，DPP－Ⅳinhibitor;vildagliptin，GLP－1，GIP

R977.1+.5

A

1006-5687(2012)04-0059-04

2012-04-27