吗替麦考酚酯临床应用新进展*

袁恒杰

(天津医科大学总医院，天津 300052)

吗替麦考酚酯临床应用新进展*

袁恒杰

(天津医科大学总医院，天津 300052)

吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)是一种新型抗免疫抑制药，可选择性地抑制T、B淋巴细胞嘌呤的合成进而抑制细胞增殖，临床上MMF主要用于器官移植、免疫性肾病、消化系统免疫性疾病以及重症肌无力和银屑病等。本文主要介绍MMF近几年来的临床应用新进展，并特别关注此药应用于肾脏疾病患者的治疗情况。

吗替麦考酚酯，临床应用，器官移植，肾病，自身免疫性肝病

吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil，MMF)是霉酚酸(mycophenolic Acid，MPA)的2－乙基酯类衍生物，是由瑞士罗氏(Roche)公司研发的一种新型的免疫抑制剂，于1995年首次在美国上市，商品名为骁悉，在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物MPA。霉酚酸酯最初是作为一种抗细菌和抗真菌的药物，20世纪60年代后期开始作为抗肿瘤药物应用于临床。直到20世纪80年代，在寻找高选择低毒性的免疫抑制剂治疗自身免疫性疾病的药物时，其抑制免疫作用才被学术界发现。1995年5月霉酚酸酯获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于预防肾移植急性排异反应。

MPA能特异性地抑制淋巴细胞嘌呤合成途径中次黄嘌呤核苷酸脱氢酸的活性，阻断鸟嘌呤核苷酸的从头合成，使鸟嘌呤核苷酸耗竭，进而阻断DNA合成，可选择性地作用于T、B淋巴细胞，抑制其细胞增殖，而对大多数非淋巴细胞则无抑制作用，极少有其他免疫抑制剂常见的肝、肾、骨髓等不良反应。近几年，随着MMF研究的不断进展，MMF已广泛用于一些非移植领域，如系统性红斑狼疮、免疫性肾脏疾病、类风湿性关节炎、自身免疫性溶血性贫血等疾病的治疗，并显示出其独特的疗效。本文就近几年来有关MMF的临床应用新进展进行综述。

1 器官移植

器官移植(organ transplantation)是将供者健康的器官移植到另一个人体内使之迅速恢复功能的手术。器官移植的最大威胁是排斥反应，主要表现为急性排斥，尽管目前已经有了较成熟的免疫抑制方案，包括环孢素A、硫唑嘌呤、他克莫司、环磷酰胺、泼尼松和甲泼尼龙等药物的联合治疗，但每年仍有相当数量的移植患者发生排斥反应，最终导致慢性排斥反应和移植失败。另外，免疫抑制药物的不良反应也使其临床应用受到了一定的限制。1995年，人们成功地将MMF用于器官移植、术后预防和治疗移植物排斥反应，同年5月，FDA批准MMF应用于肾移植的治疗，于1996年首次成功地应用于肾移植患者。继之研究者发现，MMF与环孢素及泼尼松联合应用可减少肾移植后急性排异反应的发生，对难治性肾移植排异反应也有较好疗效。MMF单独使用可作为一种长期维持治疗的免疫抑制剂，可改善肾功能，对接受肾功能较差的老年供体者尤为有益。

肝移植术后长期生存，受者因神经钙蛋白抑制剂(calcineurin inhibitors，CNI)所致肝肾功能损害、高血压等原因可转换为以吗替麦考酚酯胶囊为主的免疫抑制方案。杨星等［1］对22例受者转换方案前后的肝肾功能改善情况、排斥反应和副作用的发生率进行研究，结果发现，肝移植术后长期应用他克莫司、环磷酰胺等CNI导致肝肾功能损害、高血压等副作用时，转换为以MMF为主的免疫抑制方案能有效控制排斥反应，改善毒副作用，且可为CNI的减量或停药提供条件。虽然MMF对抗排斥反应发挥重要作用，但由于其免疫作用，使移植患者发生感染及发热几率增加，不同免疫抑制剂的联用对感染几率的增加具有不同的影响。Baek CH等［2］指出，MMF与利妥昔单抗合用控制肾移植排斥反应时，应该在手术后早期减少MMF的剂量，可以减少感染发生的几率。

2 免疫性肾病

免疫性肾病是一组由多种病因引起的具有相同免疫病理学特征的慢性肾小球疾病。免疫性肾病包括紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病等，由于患者的免疫系统功能紊乱，产生的免疫复合物沉积在肾脏中，对肾脏的固有细胞造成损伤，引发炎症反应等，破坏肾脏固有细胞的正常功能而使患者出现蛋白尿、血尿、水肿等症状。

2.1 狼疮性肾炎 狼疮性肾炎(lupus nephritis，LN)是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)累及肾脏所引起的一种免疫复合物性肾炎，表现有蛋白尿、血尿或伴肾功能不全。世界卫生组织在LN的分型中，Ⅳ型LN最重，预后最差，传统LN的治疗多采用激素联合环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)的方法，大多数可获得缓解，但仍有部分LN患者，传统治疗方法无效，需要寻求新的治疗方法。1998年Briggs等［3］首次报道MMF治疗1例Ⅲ型及1例Ⅳ型LN，疗效显著。MMF能有效控制难治性或初治Ⅳ型LN的病情，明显减轻肾脏活动性病变，减少肾组织免疫球蛋白及补体沉积。和青松等［4］对60例我国 LN患者口服MMF 9个月并与间断性静脉给予CTX诱导治疗进行比较，患者病理类型包括III型、IV型和V型，MMF治疗后3种类型的完全缓解率分别为73%、68%和42.5%，均高于 CTX 组。Eickenberg S 等［5］对 MMF 治疗改善LN的作用机制进行研究，认为SLE患者以B细胞激活增加为特征，而MMF可以彻底抑制B细胞的增殖和浆母细胞的形成，可以解释MMF对LN患者的良好疗效。

2.2 难治性肾病综合征 难治性肾病综合征(refractory nephropathy syndrome，RNS)是指足量泼尼松(1 mg/kg·d－1)治疗8周后无效，或初治对激素敏感而复发再治则无效，或病情反复、频繁复发的肾病综合征病例。RNS在临床上很常见，是肾脏病治疗的重点和难点之一，长期以激素、CTX或环孢霉素等为主要治疗手段。2009年黄云剑等［6］报道了24例 RNS患者接受MMF联合小剂量激素治疗，随访6个月，20例病情缓解，其中15例完全缓解，5例部分缓解，4例无效。李良志等［7］报告了21例老年难治性肾病综合征患者予MMF联合泼尼松治疗，治疗18个月后尿蛋白定量、血肌酐、总胆固醇水平较治疗前降低，血清白蛋白水平较治疗前增加;总缓解率 80.95%。周伟等［8］将 40例RNS患者，随机分为MMF治疗组和CTX对照组各20例，均联合泼尼松龙治疗，治疗12个月时，MMF治疗组完全缓解率和总有效率分别为20%和60%，CTX对照组分别为20%和55%。卢敏等［9］报道了43例RNS患者MMF联合激素治疗3个月，蛋白尿明显下降，血清白蛋白显著上升。计忠宁［10］研究了MMF联合氯沙坦治疗RNS并与静脉予CTX治疗作对照，联合治疗组总有效率为89.29%，CTX组为71.43%。可见，MMF治疗RNS疗效显著，可首先考虑使用。

2.3 原发性肾病综合征 原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome，PNS)系指由多种原因引起肾小球基底膜通透性增高导致大量蛋白丢失，从而出现低蛋白血、高度水肿和高胆固醇血症的一组临床综合征。张国艳等［11］就MMF治疗PNS的临床疗效及安全性进行研究。36例PNS患者给予口服MMF，同时口服泼尼松，于治疗前和治疗后2、4、12和24周观察尿蛋白、血肌酐、白蛋白、血清胆固醇及三酰甘油的变化，评价治疗效果。结果发现，尿蛋白水平及血清胆固醇于治疗后2周开始下降，并持续至治疗后24周;血清白蛋白水平治疗后2周开始升高，12周达正常水平;三酰甘油于治疗后4周明显下降，并持续至治疗后24周。治疗前后血肌酐无显著变化。治疗24周时患者总有效率显著高于治疗12周。无1例发生严重并发症。可见，MMF治疗PNS可明显降低尿蛋白水平，疗效好、安全。

蔡承敏等［12］报道了73例原发性肾病综合征并发慢性乙型病毒性肝炎患者，选用MMF、小剂量的泼尼松和拉米夫定三种药物联合治疗，所有患者的24 h尿蛋白从治疗12周时开始明显下降，血清白蛋白显著上升，血脂及肾功能最终均恢复正常，同时发现肝功能随着肾功能的好转而改善，乙型肝炎病毒复制也控制良好，且在整个治疗过程中未出现急性肝功能失代偿及暴发性肝炎的病例。

谌贻璞等［13］认为在激素依赖或激素抵抗的难治性PNS中，MMF与激素联合治疗病理类型为微小病变肾病、系膜增生性肾炎患者的疗效肯定，能显著增加疾病缓解率;病理类型为膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化者，MMF联合激素也有一定疗效，能使疾病缓解率提高，且膜性肾病疗效更好。所以，属于上述病理类型的难治性PNS患者，均可用MMF替代细胞毒药物进行治疗。但是，MMF与环孢素A一样，对病理类型为系膜毛细血管性肾炎患者，疗效甚差。

2.4 IgA肾病 IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区弥漫沉积所致的常见的肾小球疾病，约20%的患者发病20年后进展至终末期肾衰竭，发病率及诊断率逐年升高，目前仍然是我国慢性维持性血液透析的首位原发病。陈喜生等［14］以39 例中度蛋白尿(1 ～3.5 g/d)的 IgAN 患者为研究对象，进行前瞻性随机对照研究，对MMF、缬沙坦联合小剂量激素的临床疗法进行评价。治疗24周后，MMF联合缬沙坦及小剂量激素治疗组完全缓解率为45%，总有效率为85%;治疗48周后，治疗组完全缓解率为50%，总有效率为90%，总有效率均高于对照组。田密等［15］报道了1例IgAN并发真性红细胞增多患者使用阿司匹林、替米沙坦片、苯磺酸氨氯地平片和MMF治疗，取得显著疗效。Tang S C等［16］对我国IgAN患者进行了6年的长期研究，结果显示，24个月内，MMF组患者的尿蛋白和白蛋白－肌酐比明显低于对照组，但24月后未见显著差异。研究者认为，MMF可以短期内暂时和部分缓解尿蛋白，但长期的保护作用还有待继续观察。

2.5 紫癜性肾炎 紫癜性肾炎(henoch－schonlein purpura nephritis，HSPN)，又称过敏性紫癜性肾炎，过敏性紫癜是以坏死性小血管炎为主要病理改变的全身性疾病，可累及全身多器官出现肾脏损害时的表现。主要临床表现为血尿和蛋白尿，多发生于皮肤紫癜后1个月内，有的或可以同时并见皮肤紫癜和腹痛，有的仅表现无症状性的尿异常。Dede等［17］将MMF用于治疗成人HSPN，效果良好。赵德安等［18］应用MMF联合小剂量泼尼松治疗HSPN 19例，总有效率为100%。Du Y等［19］应用MMF治疗儿童HSPN和肾性蛋白尿，平均年龄8.33岁，激素治疗无效，予以20～25 mg/kg MMF，初始治疗时同时给予血管紧张素转换酶抑制剂(卡托普利)。结果表明，MMF平均起效时间为2.5个月，所有患儿尿蛋白均转阴性，肾功能恢复正常。没有发生严重药物不良反应。MMF可以有效治疗HSPN和肾性蛋白尿。

3 消化系统自身免疫性疾病

3.1 自身免疫性肝病 自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，ALD)是由自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏疾病。ALD患者中有20%对激素和硫唑嘌呤不敏感，长期无合适的治疗方法。Baven－Pronk AM等［20］选择了硫唑嘌呤不耐受和硫唑嘌呤无效ALD患者作为研究对象。硫唑嘌呤不耐受患者MMF治疗有效率达67%，而硫唑嘌呤无效组MMF治疗有效率仅为13%。Sharzehi K等［21］在评价MMF作为ALD替代疗法过程中发现，90例患者均应用MMF长达10年以上，有效率达80%。无效病例中有57%转化为难治性ALD，但其生化指标也有改善。研究者认为，对传统治疗方法无效的ALD患者来说，88%患者应用MMF有好转，MMF应用可以明显减少激素用量。

3.2 自身免疫性胰腺炎 自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是胰腺对自身成分作为抗原由CD4阳性的辅助细胞的识别产生免疫应答的结果而造成胰腺的炎症性病变。Jamie B S等［22］首次报道了1例MMF应用于激素依赖型IgG4介导的自身免疫性胰腺炎和IgG4介导的胆管炎患者，该患者最初使用泼尼松40 mg/d，症状改善。激素减量至10 mg/d时，出现黄疸、转氨酶升高和高胆红素血症等活动症状，加用硫唑嘌呤，患者不能耐受其不良反应。随后应用MMF 750 mg，2次/d，合用泼尼松15 mg。3个月后出现高血糖等激素相关不良反应，遂停用泼尼松，将MMF加量至1 g/次，2次/d，4个月后患者能量代谢和血糖均得到显著改善，且未见任何药物不良反应。MMF的应用解决了患者不能应用激素的问题。提示MMF或其他免疫抑制剂可以用来维持或改善自身免疫性胰腺炎。

4 其他疾病

4.1 难治性特发性血小板减少性紫癜 特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocrtopenic purpurc，ITP)是一种常见的自身免疫性出血性疾病，其发病机制复杂，治疗难度较大，传统治疗方法通常采用糖皮质激素，虽然大多数患者对糖皮质激素有效，但仍有一部分患者效果欠佳，称为难治性特发性血小板减少性紫癜(refractory idiopathic thrombocytopenic purpura，R －ITP)。张日文等［23］对24例R－ITP患者在应用糖皮质激素基础上联用MMF，总有效率为95.8%。揭旭日等［24］报道了21例抗核抗体阳性ITP患者，均为长期正规应用糖皮质激素治疗无效患者，在激素治疗基础上联用MMF治疗，总有效率95.24%。MMF作为一种新型免疫抑制剂，其不良反应少，是R－ITP治疗的一种有效手段，具有广阔的临床应用前景。

4.2 重症肌无力 重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种慢性自身免疫性疾病，因神经与肌肉接头间传导功能障碍所引起。免疫抑制剂对治疗MG具重要作用，其主要机制是通过抑制有关自身抗体形成而减少胆碱能受体或相关受体的破坏，保护神经兴奋传导途径的畅通性，从而改善患者的肌无力症状。与其他免疫抑制剂相比，MMF副作用较小。虽然有许多文献报道应用MMF治疗成人MG，但大型随机试验却未能阐明 MMF对 MG 具有明确的效果［25，26］。

4.3 银屑病 银屑病(psoriasis)俗称牛皮癣，其特征是皮肤出现大小不等的丘疹、红斑，表面覆盖着银白色鳞屑，边界清楚，好发于头皮、四肢伸侧及背部。其病因尚未明确，近年来多数学者认为，与遗传、感染、代谢障碍、免疫功能障碍、内分泌失调和环境等有关。Akhyani M等［27］比较了甲氨蝶呤和MMF治疗银屑病的安全性和疗效。结果表明，二者的疗效未见明显差异，但MMF具有更好的安全性，不能耐受甲氨蝶呤不良反应或具有禁忌证患者可以选用MMF。

综上可见，MMF作为一种新型抗代谢类免疫抑制药，目前主要用于预防移植排斥反应、肾脏疾病和其他自身免疫性疾病的治疗。在临床上，预防移植排斥反应、肾脏疾病的治疗应用已处于成熟阶段。对于一些自身免疫性疾病的治疗还处于初步研究阶段，具有很大的发展前景。

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2012-05-28