国内双氯芬酸钠缓释制剂的研究进展*

侯 婷

(协和干细胞基因工程有限公司，天津 300384)

国内双氯芬酸钠缓释制剂的研究进展*

侯 婷

(协和干细胞基因工程有限公司，天津 300384)

整理和回顾近年来国内与双氯芬酸钠相关的论文，阐述国内制备的双氯芬酸钠缓释制剂。随着近年来我国加快对缓释制剂的研究，使得缓释技术已广泛应用于多种药品制剂中，其巨大的市场潜力推动了我国医药产业的迅猛发展，为我国临床提供了更加丰富的药物剂型。缓释制剂技术以其特有的释药优势越来越受人们的青睐，利用缓释技术制备出的双氯芬酸钠缓释制剂在口服药物中更具竞争力。

双氯芬酸钠，缓释制剂，体外释放度

双氯芬酸钠(diclofenac sodium)，又名双氯灭痛，是由瑞士Gida－geigr公司首先开发成功的非甾体消炎镇痛药，其作用机制为抑制环氧化酶活性，从而阻断花生四烯酸转化前列腺素［1］。双氯芬酸钠缓释制剂，临床上有片剂、胶囊、栓等多种剂型，用于缓解类风湿关节炎、痛风性关节炎、风湿性关节炎等各种关节炎的关节肿痛症状;治疗非关节性的各种软组织风湿性疼痛，如肩疼、腱鞘炎、肌痛及运动后损伤性疼痛等;急性的轻、中度疼痛，如手术后、创伤后、劳损后、痛经、牙痛及头痛等;对成人和儿童的发热具有解热作用等［2］。该药已被《美国药典》、《英国药典》、《北欧药典》和《中国药典》等收载。

1 双氯芬酸钠缓释片

鉴于双氯芬酸钠体内半衰期较短，其普通片每日需服药3～4次，给长期用药的患者带来不便［3］。为达到平稳血药浓度，减少对肠道的刺激，减少服药次数，方便病人服用的需求，很多研究者都转向了对双氯芬酸钠的缓释片剂的研究。

张春燕等［4］以氢化蓖麻油为骨架材料，乳糖为制孔剂，湿法制粒制备双氯芬酸钠缓释片，结果表明体外近零级释放，与以羟丙甲纤维素(HPMC)为骨架材料制备的亲水凝胶骨架系统的释放曲线相当。刘丽芳等［5］以用高效液相色谱法测定双氯芬酸钠缓释片中有关物质，通过对三家药厂共14批的双氯芬酸钠缓释片中的有关物质进行了考查，结果显示，生产工艺不同，双氯芬酸钠缓释片在储存期的质量变化也不同，有些产品储存1年已有明显的降解，而且随着放置时间延长降解产物也随之增加。

满羽等［6］应用高效液相色谱法测定了8名健康男性志愿者口服国产双氯芬酸钠缓释片的体内血药浓度，对该制剂的人体生物利用度进行了研究，结果表明，缓释片的Cmax与普通片比较，差异非常显著(P＜0.01)，这个浓度达到了有效的止痛浓度。口服两种制剂后，以普通片扶他林作为参比，双氯芬酸钠缓释片的生物利用度吸收程度(F)为94.1% ±8.3%。

2 双氯芬酸钠缓释微丸

缓控释微丸是指将药物与阻滞剂混合制丸或先制成普通丸芯后包缓、控释膜衣而制备缓控释微丸，其直径通常为0.5～2.5mm。通过制备不同释放特性的缓、控释微丸，采用调节微丸混合比例的方法制备出缓控释效果兼备的缓控释微丸胶囊剂。缓控释微丸胶囊始于上世纪50年代，Spansolf问世后迅速发展起来的［7］。缓控释微丸属多剂量剂型，其优点是:①由几种不同释药速率的小丸组合而成，当个别小丸释药行为出现异常时，不会影响制剂的整体释药行为，故可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，并无时滞现象产生，避免对胃黏膜的刺激等不良反映。②缓控释微丸可由不同药物分别制成小丸，从而组成复方制剂，这大大增加了药物的稳定性，同时也便于质量的控制。③由于缓控释微丸含药百分率范围很大，从1% ～95%，这是其他许多药物剂型所达不到的。因此缓控释微丸是目前较理想的缓控释剂型之一，是目前缓控释制剂发展的方向［8］。

赵燕［9］用离心包衣造粒机制备28～30目双氯芬酸钠的空白糖粉丸芯，收率为62.5%。在此空白丸芯基础上，以4%PVP为黏合剂制备双氯芬酸钠含药素丸，载药量达148.5%，24～28目的含药小丸收率为92.5%;最后用乙基纤维素包衣液包衣，干燥，所制得的双氯芬酸钠缓释小丸的释放度均符合标准规定。

刘华［10］采用离心制粒包衣技术，用蔗糖和淀粉采用离心起母的方式制备空白丸芯，用缓释材料在空白丸芯表面制备含处方量主药2/3的骨架缓释内层，用肠溶材料制备含处方量1/3的肠溶外层，再于微丸表面包覆一层缓释衣，可以制得稳定性良好的双氯芬酸钠肠溶缓释微丸。结果表明成品微丸收率95%以上，粒径25～30目，堆密度大于0.75 g/ml，释放度符合标准要求。林宁等［11］以乙基纤维素等辅料为阻滞剂制备了双氯芬酸钠缓释微丸，体外释药符合零级动力学过程，其释药行为是各个微丸释药行为的总和，减少了因辅料与制备工艺过程所造成的丸间释放差异，释药性能优于缓释片剂。

3 双氯芬酸钠缓释胶囊

缓释胶囊剂是指将药物制成缓释颗粒或微丸后按一定比例填充于胶囊内，以达到缓释的效果。吴宁苹等［12］以乙基纤维素为包衣材料，以PEG100为致孔剂，经薄膜包衣制备双氯芬酸钠缓释微丸胶囊并以体外释放度试验来评价，结果表明制得的双氯芬酸钠缓释微丸胶囊的体外释药行为符合零级方程，制备工艺稳定。刘彦生等［13］采用离心造粒法，以微晶纤维素为辅料，邻苯二甲酸二乙酯作为增塑剂制备双氯芬酸钠缓释微丸，分别对影响微丸收率和释放的因素进行考查，并利用正交设计试验优化双氯芬酸钠缓释胶囊的处方和工艺。实验结果表明采用主药与辅料比例为1∶5制备成含药丸芯，分别用聚丙烯酸树脂RS/RL20∶1和7∶3对含药丸芯进行包衣，再将两种包衣微丸等比例配混装入胶囊，制得的双氯芬酸钠缓释胶囊，体外释放性质良好，是一种理想的缓释胶囊。

张芦燕等［14］为考查不同生产厂家的试剂对双氯芬酸钠缓释胶囊释放度的影响，采用不同生产厂家的试剂，按《中国药典》2005年版(二部)体外释放度转篮法测定双氯芬酸钠缓释胶囊的释放度。释放度是缓释制剂的一个基本特征，也是质量控制的重要指标之一，对患者安全合理用药有着重要的意义。结果表明，不同生产厂家的试剂使双氯芬酸钠缓释胶囊在2.6 h的释放量差异较大，经试验证实试剂中的杂质含量和杂质成分对双氯芬酸钠缓释胶囊释放度的检测结果有一定的影响。

张伟等［15］通过18名男性健康志愿者单剂量和多剂量交叉口服两种双氯芬酸钠缓释胶囊，用HPLC法测定血浆中的药物浓度，并评价两种胶囊的生物等效性。实验结果表明，健康受试者单次口服双氯芬酸钠缓释胶囊100 mg后，平均3.4 h达血药浓度峰值，消除半衰期平均为3.5 h。由于双氯芬酸钠可进入关节腔滑液，当血药浓度达峰值后约2～4 h滑液中浓度最高，用药后仅4 h，关节炎患者关节腔滑液中活性物质的浓度已高于血药浓度，并能维持12 h。

4 双氯芬酸钠缓释栓

栓剂不经或少经肝脏代谢，避免了口服吸收的肝肠循环，也避免了对胃黏膜的刺激，双氯芬酸钠普通栓临床上已有应用，其缓释制剂正在受到重视［16］。张冕［17］按中国药典的规定进行影响因素实验、加速实验和长期贮存稳定性实验，研究不同条件下双氯芬酸钠缓释栓的稳定性。吸湿增重考查试验表明，在高湿度条件下放置10 d，样品的最大增重为1.89%，表明样品在高湿度条件下增重不明显。稳定性实验表明，在高温(35 ℃)、高湿度(92.5%、75%)条件下，其性状、含量、融变时限及有关物质均无明显变化;在(4 500±500)Lx光照条件下露置10 d后，其含量和有关物质各项指标没有明显变化，但外观从白色变为褐色，说明本品对光不稳定;在60℃高温条件下，栓剂已融化成乳油状，但其含量和有关物质各项指标没有明显变化。根据实验结果并结合栓剂自身的特点，本品宜在阴凉处保存。

万波［18］采用反相高效液相色谱法测定血浆中双氯芬酸钠的浓度，研究双氯芬酸钠缓释栓和普通栓的相对生物利用度及双氯芬酸钠缓释栓的药动学特征。研究结果表明，双氯芬酸钠两种制剂的药动学参数经检验差异无显著性，但双氯芬酸钠普通栓在12 h之后无法检测出药物浓度，而缓释栓在24 h仍可测出药物浓度，且双氯芬酸钠缓释栓的Cmax低于普通栓，tmax和t1/2(ka)比普通栓长，说明双氯芬酸钠缓释栓具有很好的缓释作用。

5 结论和展望

双氯芬酸钠缓释制剂，具有缓慢、长时间释放活性成分的特点。该药具有服药次数少，血液药物浓度平稳、波动小、持续时间长等优点，适合类风湿性关节炎患者较长时间服用。从近年研究来看，双氯芬酸钠体外释药的药代动力学报道不断增多，而研究体内释药行为的报道却相对较少，因此，只有加大多方面的研究力度，才能为新剂型的研究提供理论基础，以提高其生物利用度。由于双氯芬酸钠自身药理作用和临床应用的特点，今后的开发重点可以仍然定位在各种双氯芬酸钠缓控释制剂上。研制和生产双氯芬酸钠缓释制剂，为企业增加新品种，给患者提供新剂型，必将产生良好的社会效益和可观的经济收益。

1 马继龙.双氯芬酸钠栓对小儿高热的临床疗效观察.现代医药卫生，2006，22(15):2306

2 张怡，屈勇，林宁.双氯芬酸钠脉冲控释片的制备及释药机制的研究.湖北中 医学院学报，2009，11(6):29

3 窦苓，戴玉杰，王静文，等.双氯芬酸钠缓释微胶囊的制备与表征.天津科技大学学报，2009，24(2):21

4 张春燕，刘家强，王洪光.双氯芬酸钠缓释片的制备和体外释放度研究.青岛科技大学学报，2005，26(5):391

5 刘丽芳，冯金元.HPLC法测定双氯芬酸钠缓释片的有关物质.中国药品标准，2007，8(1):38

6 满羽，陈济民，姚崇舜.双氯芬酸钠缓释片的人体相对生物利用度研究.辽宁药物与临床，2001，4(3):100

7 Lecomte F，Siepmann J，Walther M，et al.Blends of enteric and GIT －insoluble polymers used for film coating:physicochemical characterization and drug release patterns.Journal of Controlled Release，2003，89(3):457

8 祁小乐，朱家壁，陈盛君.双氯芬酸钠肠溶微丸型片剂的研制.药学学报，2008，43(1):97

9 赵燕.离心造粒法制备双氯芬酸钠缓释小丸.上海医药杂志，2005，26(9):413

10 刘华.双氯芬酸钠肠溶缓释微丸的制备及释放度考查.化工时刊杂志，2011，25(8):37

11 林宁，肖学成，饶泽萍，等.双氯芬酸钠缓释微丸的制备及体外释放度.中国医院药学杂志，2002，22(2):85

12 吴宁苹，张小平，焦长宽.双氯芬酸钠缓释微丸胶囊的制备.中国现代应用药学杂志，2001，18(4):290

13 刘彦生，李芳，刘红，等.双氯芬酸钠缓释微丸胶囊的制备.武警医学杂志，2009，20(7):633

14 张芦燕，王坤，马玲，等.不同生产厂家的试剂对双氯芬酸钠缓释胶囊释放度的影响.宁夏医学院学报，2008，30(2):231

15 张伟，秦玉花，赵红卫，等.双氯芬酸钠缓释胶囊的人体药动学及生物等效性.中国医药工业杂志，2008，39(12):918

16 胡爱萍，胡国新，邱相，等.国产双氯芬酸钠缓释栓与普通栓的生物等效性.中国临床药学杂志，2004，13(5):273

17 张冕.双氯芬酸钠缓释栓的稳定性研究.荆门职业技术学院学报，2008，23(6):52

18 万波，晏菊姣，范颖，等.双氯芬酸钠缓释栓相对生物利用度研究.医药导报，2004，23(4):218

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1006-5687(2012)04-0055-03

2012-05-11