冠脉介入治疗无再流的药物治疗*

张 伟，刘迎午

(天津市第三中心医院，天津 300171)

综 述

冠脉介入治疗无再流的药物治疗*

张 伟，刘迎午

(天津市第三中心医院，天津 300171)

急性心肌梗死(AMI)是严重危害患者生命的凶险疾病，尤其是ST段抬高心肌梗死(STEMI)，因此，如何在STEMI早期及时有效地开通冠状动脉是一个非常重要的问题。但在急性心肌梗死行紧急介入治疗开通梗死相关动脉时，可能会出现无再流或慢血流现象，而使心肌不能得到有效的再灌注，从而使并发症发生率和病死率增加。目前的研究认为一些药物可以改善或逆转无再流现象，而使介入治疗更加有效，这些药物包括腺苷、钙通道阻滞剂、硝普钠、钾通道开放剂以及目前研究的血小板糖蛋白ⅡbⅢa/Ⅲa受体拮抗剂和他汀等。本文对目前用于无再流治疗的一些药物进行综述。

冠脉介入，无再流，药物治疗

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)发病凶险、病死率高，早期再灌注治疗是目前救治急性ST段抬高心肌梗死的主要手段之一。目前研究认为，急性心肌梗死术后达到TIMI 3级血流的比例可以达到90%以上，但是在临床研究中发现，虽然造影显示心外膜血管已开通，仍有10% ～30%的病例心肌组织无灌注或灌注不良，即在术中或术后出现了无再流(no－reflow，NR)现象和慢血流(slow－reflow，SR)现象。

直接的经皮冠脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)后无再流现象的出现往往预示着临床预后不良:其可以导致患者心功能下降、心室扩大、心室重构明显、病死率增加等。无再流的发生是病死率增加的独立的危险因素，可使患者成为再灌注治疗中的高危人群。无再流现象在急性心肌梗死行再灌注治疗的发生率达30%～40%，对再灌注治疗的效果产生不利的影响。

无再流的确切机制目前尚不清楚，一些研究表明，NR或SR现象可能与远段血管微栓塞、微血管再灌注损伤、微血管阻塞与痉挛、血小板及白细胞的作用、心肌细胞肿胀及基质水肿、氧自由基等有关。现将关于无再流的背景、定义、可能的机制及治疗措施等的临床研究结果做一综述，旨在为急性ST段抬高心肌梗死患者提供一个有效地再灌注治疗方案。

1 定义和认识

无再流现象是由Krug等［1］在犬AMI模型中发现，并于1966年首先描述，后由Kloner等［2］在实验研究中发现，无再流现象存在心肌毛细血管和内皮细胞严重损伤、微血栓和白细胞栓塞以及心肌细胞肿胀，又于1974年完整描述并提出冠脉无再流的基本概念。临床上的无再流现象则是由Schofer等［3］对比了16例首次在前壁AMI患者溶栓治疗前后的双核素显象(201铊和99m锝)结果发现，1例经溶栓使冠脉再通后99m锝灌注缺损范围进一步扩大(而201铊缺损不变)，该发现于1985年首先报道;1989年Wilson等［4］对5例AMI冠脉有血栓病变的患者行球囊扩张经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)成功后，冠脉前向血流反而缓慢并伴胸痛加剧和ST段进一步抬高，将观察到的情况定义为PCI中的无再流现象，并且发现应用硝酸甘油和溶栓无效，1例对罂粟碱有效，提出了弥漫冠脉微血管痉挛可能是无再流发生的机制。1992年Feld等［5］首次报道了AMI直接PTCA中的无再流病例。

研究发现，无再流现象的出现可以增加院内病死率和围术期心肌梗死的发生率，有冠脉无再流造成的心肌梗死的病理学改变与动脉粥样硬化导致的心肌梗死的病理学改变是相似的［6］。

一般认为无再流现象的概念采用 Kloner［2］的意见，描述为心外膜冠状动脉闭塞已减轻或消除后，缺血组织的微循环血流仍不能完全恢复正常。目前对于无再流的机制还不十分清楚，动物试验和临床研究发现一些药物［7］对无再流有改善作用，现做一综述。

2 无再流的药物治疗

由于其发病机制不清，目前的治疗效果还不能令人满意，目前常采用冠脉内给药的方法治疗无再流，取得了一些临床经验，但仍在探索中。

2.1 美国心血管造影和介入学会(SCAI)建议使用的一线用药

2.1.1 腺苷 腺苷是一种内源性核苷代谢产物，主要产生于ATP的降解。心肌在缺血缺氧时，由于氧供需失衡导致ATP分解，腺苷的释放量可增加50倍。腺苷的效应主要是通过结合于心肌细胞和血管内皮细胞受体而产生的。目前发现的腺苷受体有A1、A2a、A2b和A3四种。受体介导的作用大致包括:舒张血管、抑制血小板聚集、抑制中性粒细胞黏附、减少自由基产物的生成和防止氧自由基引起的损伤。在一项研究中，54例因AMI接受了直接PTCA的患者被随机分为腺苷组(27例)和氯化钠注射液对照组(27例)，在球囊扩张后分别冠脉内注射腺苷4mg(2 ml)或氯化钠注射液2ml，结果腺苷组患者100%获得了TIMI 3级血流;而氯化钠注射液组仅70%获得了TIMI 3级血流(P＜0.05)。腺苷组有1例发生了无再流;而氯化钠注射液组有7例发生了无再流(P=0.02)，且腺苷组患者左心室功能及心脏预后等均好于氯化钠注射液组［8］;另一项临床研究发现，经冠脉内给予腺苷还可使91%的大隐静脉桥血管的介入治疗并发无再流患者的血流得以恢复［9］;还有证据显示:在 PCI中发生无再流时，联合使用腺苷(中等剂量72 μg)和硝普钠(中等剂量200 μg)与单独使用腺苷相比，更安全、更能提高TIMI血流分级［10］。

2.1.2 钙通道阻滞剂 在缺血再灌注损伤时，细胞内Ca2+超载起着重要的作用。研究发现，维拉帕米可以显著缩短动作电位时程，减少Ca2+内流以及ATP消耗，减低缺血心肌的酸性化，改善心肌细胞的代谢以及耐受能力，从而发挥心肌保护作用。Umemura等［11］的研究显示，冠脉内注射维拉帕米可使88%的造影无再流患者的TIMI血流分级得到提高，77%的患者恢复到了TIMI 3级，并且左心室功能得到提高，心肌梗死(MI)面积明显缩小，其他一些研究也都有相似的结果。因此，2003年SCAI对无再流的处理指南中，维拉帕米被列为治疗无再流的一线药物，推荐剂量为100～200 μg弹丸式注射或100 μg/min，最大剂量为1 000 μg［12］。

2.1.3 硝普钠 硝普钠是强大的内皮依赖性扩血管物质，其进入血浆后直接自发释放一氧化氮(NO)，继而扩张血管、增加血流。NO通过激活可溶性鸟苷酸环化酶，升高细胞内cGMP水平，降低细胞内钙浓度，从而参与多种生物学效应的发挥。在Hillegass等［13］的研究中，冠脉内注射硝普钠(200 μg)可使75%的无再流患者的再灌注血流得到提高。硝普钠对于无再流的治疗作用已被广泛认可。2003年SCAI对无再流的处理指南中，硝普钠也被列为治疗无再流的一线药物，推荐剂量为50～200 μg弹丸式注射，最大剂量为1000 μg［12］。

2.2 仍在探索中的治疗药物

2.2.1 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂 包括阿昔单抗(abciximab)、替罗非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)。大量证据表明，与血小板聚集相关的微栓塞形成是损伤微循环的基础之一，因而抗血小板聚集治疗是预防微栓塞的关键。Giri等［14］对Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂在AMI且接受直接PCI的患者中的作用进行了研究，结果显示:与不使用Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂相比，阿昔单抗与经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)(分别为14%和4% ，P＜0.000 1)或支架(分别为2%和9% ，P＜0.000 1)联合使用可显著减少无再流现象。而且有证据显示:冠脉内注射血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂优于静脉内给药。一项403例接受PCI治疗的急性冠脉综合征患者参与的研究显示，与静脉内注射阿昔单抗相比，20 mg阿昔单抗冠脉内注射可以提高心肌灌注、减少30 d病死率和心肌梗死率、减少紧急靶血管重建率(10%比20% ，P=0.008)［15］。

2.2.2 ATP敏感性钾通道开放剂 尼可地尔是硝酸酯类和ATP敏感性钾通道开放剂的复合制剂。近年发现，ATP敏感性钾通道在心肌细胞电生理及心肌保护方面起着重要的作用。J－WIND－KATP试验［16］入选了来自日本65所医院共1 216例拟接受再灌注治疗的急性心肌梗死患者，结果:心房利钠肽组患者的总体肌酸激酶水平为 66 459.9 U/L·h－1，对照组为77 878.9 U/L·h－1，两组间比 值为 0.85(95%CI 0.75 ～0.97，P=0.016)，这意味着梗死面积减小了14.7%(95%CI 3.0% ～24.9%);心房利钠肽组 6 ～12个月时的左室射血分数增加(比值1.05，95%CI 1.01 ～1.10，P=0.024)。尼可地尔组与安慰剂组患者的肌酸激酶总活性没有差异(70 520.5U/L·h－1比70 852.7 U/L·h－1，比值 0.995，95% CI 0.878 ～1.138，P=0.94)，静脉应用尼可地尔对左室射血分数没有明显的影响。一项综合分析［17］，采用电子检索Cochrane对照试验注册数据库(2009年第2期)、PubMed、MEDLINE、EMbase、CBM、CNKI、VIP、万方数据资源(截至2009年4月)，由2名评价者独立评价纳入研究的质量、提取资料并交叉核对，对同质研究采用RevMan 5.0软件进行Meta分析。共纳入7个研究，包括630例患者。Meta分析结果显示:冠脉和静脉内注射尼可地尔可明显减少无再流/慢血流的发生，冠脉和静脉内注射尼可地尔可以改善TIMI计帧数(CTFC)，静脉内注射尼可地尔可以增加左室射血分数。在不良反应方面，虽然尼可地尔组未减少心肌再梗死、死亡和靶血管重建的发生率，但可明显减少室颤/室速、心包积液及心衰的发生率，且尼可地尔可以明显减少总的心脏不良事件发生率。作者认为，冠脉和静脉内注射尼可地尔均可以起到降低冠脉内支架置入术后无再流/慢血流的发生率和TIM计帧数的效果，且在提高左室射血分数和减少术后不良反应方面，均可获得较好的效果。

2.2.3 肾上腺素 有研究显示［18］，冠脉内给予肾上腺素(平均剂量)可以提高PCI中69%的顽固性无再流患者的冠脉血流(P=0.000 1)。76%的患者只需1次给药，21%的患者需第2次给药，3%的患者需多次给药。大多数患者耐受性好，只有极少数出现心律失常不良反应的报告。但研究目前并不多，尚需更多证据。

2.2.4 山莨菪碱 我国学者［19］探讨了经冠脉内联合应用盐酸山莨菪碱和替罗非班对逆转急性心肌梗死介入治疗后无再流现象的可行性、安全性及临床疗效。认为冠脉内联合应用盐酸山莨菪碱和替罗非班可显著逆转AMI后无再流现象，不增加恶性心律失常和出血并发症的发生。

2.2.5 乌拉地尔 邓良等［20］探讨了冠脉内注射小剂量乌拉地尔对防治梗死相关血管无再流现象的作用。结果发现乌拉地尔组术后梗死相关血管血流Blush分级无再流发生率，显著低于对照组(16.67%比29.2%，P ＜0.05)。

2.2.6 前列腺素E 刘松等［21］探讨前列地尔脂微球载体制剂(Lipo－PGE1)对急性心肌梗死直接冠状动脉介入术(PCI)中无再流患者心功能和心血管事件的影响。结果发现，治疗组患者ST段2 h内回落明显:∑ST段下降≥50%(P＜0.05)，ST段回落≥70%的比率亦明显高于对照组(P＜0.05);治疗组给药后6个月左室射血分数(LVEF)提高、左室收缩末容积(LVESV)减少(P＜0.05);治疗组心绞痛、再发心肌梗死等心血管事件发生率降低(P＜0.05)。

2.2.7 他汀类药物 研究证明，HMG－CoA还原酶抑制剂辛伐他汀通过激活心肌线粒体的K－ATP通道，减少局部缺血下的心肌无再流和再灌注。Iwakura等［22］探讨了在住院前应用他汀类药物对急性心肌梗死患者发生无再流现象的作用。结论:长期的预先应用他汀类药物可以使发生急性心梗后，微血管的完整性得到保存，这是独立于降脂以外的作用，可以使心功能得到更好的恢复。

2.2.8 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) Zhao等［23］探讨了急性心肌梗死实施紧急冠脉介入治疗的患者中预先应用ACEI是否可以减少无再流的发生率。多变量logistic回归分析显示，事先没有接受ACEI治疗与无梗死前心绞痛、罪犯血管完全闭塞、高血栓负荷、入院时低射血分数、发生Q波导联数、未应用他汀类药物以及前壁心肌梗死，都是发生无再流强的预测因子。认为在AMI患者中，预先应用ACEI可以保护微血管的完整性，减少无再流的发生。

2.3 SCAI认为无效的治疗措施

2.3.1 溶栓治疗 有证据表明，冠脉内给予肝素和溶栓剂(例如尿激酶、t－PA)对于治疗无再流无效，即使在冠脉造影明确显示有血栓形成的病例中也是同样的结果［24］。2003年SCAI对无再流的处理指南中将溶栓剂列为无效用药［12］。但也有研究显示，在复杂PCI中冠脉内注射尿激酶可提高TIMI血流分级，尤其是在血栓负荷严重的病例中［25］。在 Saito等［26］的研究中，与单纯直接 PCI相比，PCI联合溶栓药物治疗可提高TIMI血流分级、显著降低无再流的发生率(P=0.001)及持续发生率(P=0.05)，但同时也发现，其对再阻塞和病死率并无影响。总之，溶栓剂对于无再流的作用尚有争议，对其无效报道多于有效报道。

2.3.2 硝酸甘油、冠状动脉旁路移植术(CABG)

硝酸甘油虽然可以缓解心外膜血管的痉挛，但是对改善微循环无效。CABG对于治疗无再流是无益处的，因为病变是在微血管水平。2003年SCAI对无再流的处理指南中将冠脉内注射硝酸甘油和CABG列为无效用药［12］。

3 总结

虽然无再流发生的确切机制尚未完全阐明，但可以肯定的是在不同的病例中占主导地位的病理生理学过程是不同的，因此应根据每个病例的不同病理生理学特点选择不同的药物综合治疗。无再流的关键还是在于预防，能够迅速开通梗死相关动脉显得十分重要;另外联合用药近来倍受关注，例如最常见的“鸡尾酒疗法”。虽然此方法无大规模临床对照试验，但许多临床医生在遇到无再流发生时都在采用此法。“鸡尾酒疗法”给予一个新的提示，即一些在无再流的治疗中已被证明为无效或效果不明确的药物或措施在联合使用后却取得了良好的效果，这也是今后在无再流的防治中探索的一个方向。

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