脑源性神经营养药物的临床应用

2012-01-28王南卜曹梦函

中国药物经济学 2012年4期

王南卜曹梦函

1 陕西中医学院研究生院，陕西西安 712046 2 徐州医学院，江苏徐州 221000

神经营养剂（Nerve nutritional agents）是指一系列促进神经系统发育，维持神经系统功能的蛋白质，早期的神经营养剂是神经营养因子（Nerve Growth Factor，NGF）[1]。

应用神经营养剂进行神经保护的目的是干预半暗带发生的病理生化级联反应，防止或延迟细胞死亡，它强调的是“早期”与“保护”，临床MRI成像研究显示，脑出血后血肿周边存在血流下降，可达到缺血半暗带阈值[2]。应在 3～6h（神经保护时间窗）及时诊疗，否则缺血半暗带将发展为梗死。保护神经元治疗与溶栓治疗联合应用对缺血后神经细胞的损伤起到重要的作用[3]。

神经营养药物在临床常见的脑血管病中常用于治疗脑缺血、脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病等，常用的神经营养剂包括钙通道拮抗剂、自由基清除剂、GABA受体激动剂、细胞膜稳定剂、神经营养因子、脑蛋白水解物、神经节苷脂等[4]。

1 钙通道剂

急性脑出血时血压升高是颅内压增高情况下脑血管的一种自动调节机制，降压可影响脑血流量，导致低灌注，但持续的高血压可使脑水肿恶化，因此使用降压药物目前仍存在争议，尼莫地平是新一代的二氢吡啶类钙通道阻滞剂，为选择性地作用于脑血管平滑肌的钙离子拮抗剂，具有良好的脂溶性，易于透过血-脑脊液屏障而进入脑组织，对缺血性脑损伤有保护作用，可以改善脑血流量，促进脑细胞恢复，其对脑血管的作用比对其他血管的作用强20倍，因此在不引起血压明显下降的前提下明显改善脑循环，而对其他部位血供无大的影响，目前被广泛应用于临床[5]。在对高血压脑出血的尼莫地平早期应用研究中，治疗组患者的治疗在对照组的基础上在患者发病之后24h内给予患者加用尼莫地平同时进行治疗，临床结果显示，对照组病变部位血肿及水肿体积较治疗组有明显差异（P＜0.05）[6]。

2 自由基清除剂

维生素E、维生素C、甘露醇和超氧化物歧化酶（SOD）等都具有抗氧化和自由基清除的作用。依达拉奉作为一种新型的强效羟自由基清除剂及抗氧化剂，也是一种新型的神经保护剂，自问世以来，已被广泛用于脑梗死的治疗，但其确切的机制尚未完全明了[7]。其血脑屏障的穿透率约60%，静脉给药后迅速在脑内达有效治疗浓度，可抑制脂质过氧化反应，防止脑水肿，清除自由基和抑制脂质过氧化对脑缺血-再灌注损伤具有重要作用，在内科治疗的基础上加用依达拉奉治疗，总有效率达89.74%，显著高于对照组的总有效率，且治疗组评分改善优于对照组，说明依达拉奉能阻断病理状态下的钙离子内流造成的细胞损害过程，早期使用对改善脑组织血液循环，促进神经细胞的修复均有明显的疗效[8]。

3 γ-氨基丁酸(GABA)激动剂

吡拉西坦自合成以来，国内外学者进行了大量的有关该药的毒理、药理和药代学方面的研究，临床应用也证实了它的有效性和安全性[9]。研究发现，20%吡拉西坦氯化钠注射液对脑出血引起的颅内压升高有明显的治疗效果，而且对患者的生命体征、肝肾功能、血浆电解质等无明显影响，并且能促进脑细胞能量代谢，增强脑皮层对缺氧、缺血的耐受能力，故其对颅内压增高患者具有表里兼治的双重药效，吡拉西坦不仅具有与甘露醇相似的脱水降颅压作用，同时还具有减轻脑水肿，促进神经功能恢复的双重功效[10]。对于大面积脑梗塞的治疗，在对症治疗的同时联合依达拉奉和吡拉西坦可协同减轻患者的脑水肿程度，改善意识和语言障碍以及神经细胞损伤和功能缺失症状，对于早期的症状缓解以及后期的功能改善和生活质量具有重要意义，值得临床推广使用[11]。

4 细胞膜稳定剂

目前临床常用的细胞膜稳定剂为胞二磷胆碱，它是合成卵磷脂的前体，而卵磷脂是合成细胞膜的关键成分，当卵磷脂代谢发生障碍时，线粒体、内质网的功能也将产生障碍，会导致细胞死亡，胞二磷胆碱具有稳定细胞膜、增强抗氧化作用[12]。胞二磷胆碱治疗缺血性脑卒中的研究相对较多，而出血性脑卒中的研究较少，其治疗急性脑卒中的用药剂量存在争议，临床系统评价据各纳入研究的用药剂量不同进行亚组分析，结果显示500、1000及2000mg三个亚组治疗急性脑卒中的总有效率均优于安慰剂组或常规组，尽管各剂量组均有效，但针对不同人群的最佳治疗剂量仍需进一步研究。有研究者认为，由于胞二磷胆碱的脑血管扩张作用只对正常部位，而对陷于血管麻痹的病灶血管不起作用，所以胞二磷胆碱不会引起出血部位的再出血[13]。

5 神经营养因子

神经生长因子的种类较多，包含鼠神经生长因子、肝细胞生长因子、小牛细胞生长因子、胰岛素生长因子、碱性成纤维细胞生长因子等，目前常用的为鼠神经生长因子。鼠神经生长因子(mNGF)系从小鼠颌下腺中提取纯化的神经生长因子，沉降系数2.5S，分子量13.5KD，比活性22.5万AU/mg蛋白，mNGF通过促进神经损伤恢复发挥作用，改善由已二酮和丙烯胺造成的大鼠中毒性周围神经所致的肢体运动功能障碍，缩短神经-肌肉动作电位潜伏期，并提高神经-肌肉动作电位幅度，主要用于治疗神经损伤[14-15]。临床研究显示，鼠神经生长因子治疗急性脑血管病能使患者神经功能缺失评分在治疗后 4周，与对照组有明显差别（P＜0.105），有一定疗效，无严重毒副作用，对中枢神经有一定的促进生长修复作用，值得临床应用[16]。

6 脑蛋白水解物

脑蛋白水解物注射液代表药有脑活素、施普善、脑多肽等，含有多种氨基酸及脑磷脂、卵磷脂、肽类神经生长因子，用于颅脑外伤、脑血管病后遗症伴有记忆减退及注意力集中障碍的症状改善[17]。临床资料显示，对照组予常规治疗包括脱水降颅压、静脉滴注脑保护剂胞二磷胆碱、口服肠溶阿司匹林及维持水电解质平衡等综合治疗的基础上，治疗组予加用脑蛋白水解注射液，在治疗前及治疗14d后，对患者疗效进行评定，治疗组总有效率为 89.3%优于对照组73.2%，两组相比P＜0.05，差异具有统计学意义，未发现有明显不良反应[18]。应用脑蛋白水解物和血塞通注射液治疗进展性脑卒中（脑梗死）临床疗效[19]明显提高，较对照组治疗急性脑梗死疗效更佳，证明脑蛋白水解物和血塞通注射液治疗进展性脑梗死，两者具有相互协同作用可以提高临床疗效，且副作用少，方便、安全，值得临床进一步推广。

7 神经节苷脂

目前对于神经节苷脂治疗急性脑梗死的临床研究报告结果不一，临床结果表明，神经节苷脂治疗急性脑梗死有良好的临床疗效，可以显著改善急性脑梗死患者临床神经功能缺损程度，与常规治疗组相比有统计学差异，治疗过程中，未发现明显肝、肾功能损害及其他的不良反应，提示其具有良好的临床用药安全性[20]。在颅脑损伤急性期，神经细胞发生不可逆损伤以前，早期使用神经节苷脂，具有较好促醒作用，加快神经系统功能恢复，提高急性颅脑损伤患者的抢救成功率，降低死亡率，提高生存质量[21]。

随着脑血管疾病发病率的提高及发病低龄化，很多国家一直在进行多项试验以开发新的神经保护药物，近年来进入临床的品种也较多，但作用机理明确且形成共识的相对较少，很多药物停滞于Ⅰ、Ⅱ期临床试验，进入市场者也缺乏大样本的临床研究，因此，还需我们临床工作者不懈努力地做艰苦的研究，以更多的造福于患者。

[1]http://www.jibingnet.com/neike/lncdz/25781.asp.

[2]Orakcioglu B,Becker K,Sakowitz OW,et al.MRI of the perihemorrhagic zone in a rat ICH m odel:effect of hematom aevacuation[J].Neu rocrit Care,2008,8(3):448-455.

[3]http://naowaike.baike.com/article-148362.html.

[4]http://www.39kf.com/cooperate/qk/practicalm edicatio n/0610/2006-08-20-238308.shtml.

[5]胡鸿和,陈克勤.两种药物治疗高血压性脑出血的比较研究[J].临床探讨,2010,48(5):113-114.

[6]田志强,牛延良.高血压脑出血的尼莫地平早期应用研究[J].医学信息,2011(9):4708-4709.

[7]姜莱,赵东刚.自由基清除剂预处理对大鼠脑缺血再灌注损伤后脑组织细胞凋亡及其相关蛋白表达的影响[J].中国临床神经外科杂志,2011,16(7):417-419.

[8]王剑,张元峰.依达拉奉治疗急性缺血性脑梗死临床疗效分析[J].大家健康,2011,5(6):3-4.

[9]刘源香.吡拉西坦治疗急性缺血性脑梗死的疗效观察[J].中国临床神经外科杂志,2011,16(11):693.

[10]王俊,王超.吡拉西坦对高血压脑出血术后患者的疗效观察[J].中国临床神经外科杂志,2011,16(8):487-489.

[11]唐国文,曾盛.依达拉奉联合吡拉西坦治疗大面积脑梗塞患者42例疗效观察[J].河北医学,2011,17(12):1640-1642.

[12]曾小华,刘丹彦.胞二磷胆碱预处理对大鼠脊髓缺血再灌注损伤的影响[J].第三军医大学学报,2011,33(24):2587-2590.

[13]刘莉,石正洪.胞二磷胆碱治疗急性脑卒中效果的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2011,11(4):404-412.

[14]苏冠华.临床用药速查手册[M].1版.北京:中国协和医科大学,2009:207-208.