原辅料及不同压片工艺对藿精片质量的影响

张荣泉，王莲，吕方，米沙，田垚，李征

(天津市医药科学研究所天津300020)

藿精片是由淫羊藿、黄精、菟丝子等中药材提取物制成，具有补气养阴，滋补肝肾等功效。黄酮类物质是本品主要活性成分，处方中淫羊藿为君药，尤其是淫羊藿苷(Icariin，Ica)，是主要活性成分［1］。具有滋阴补阳、保护心血管系统、调节免疫、抗肿瘤以及促进造骨细胞的增殖和发育等多种重要的药理作用［2-3］，也是本品质量的主要控制指标。中药浸膏粉中大多含树脂、树胶、糖类、蛋白质等黏性很强的成分，极易吸湿潮解。为考察制粒法和直压法压片生产过程中原辅料及工艺对藿精片质量的影响，本实验将淫羊藿苷作为活性成分质量控制主要指标;并对辅料特性进行测定，以便确定所选择的辅料适宜作为该片稀释剂、崩解剂或润滑剂;观察选用的辅料及两种压片工艺对藿精片中淫羊藿苷量和片质量的影响。

1 材料与设备

1.1 材料

1.1.1 原辅料原料:淫羊藿提取物(A)，批号C20101129，淫羊藿苷含有量10.26%(经我公司质检人员测定值);黄精提取物(B);菟丝子提取物(C)。提取物均由陕西西安生物科技有限公司提供。

辅料:微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁(辽宁奥达制药有限公司);乳糖(DAVISCO FOODS INTERNATIONAL.INC);玉米淀粉(河北海玉食品有限责任公司);磷酸氢钙(华北化学试剂有限公司);

1.1.2 试剂淫羊藿苷对照品(中国药品生物制品检定所，批号:110737－200415，经我部门质检人员测定纯度为99.1%);藿精片(批号为20101201，天津市医药研究开发公司生产);甲醇为色谱纯，实验用水为纯化水。

1.2 仪器、设备

1.2.1 检验仪器UV－260紫外分光光度仪(日本岛津公司);高效液相色谱仪，LC－10ATVP(日本岛津公司)，KQ－100型超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司);AB204－E型万分之一电子天平(上海)。

1.2.2 工艺设备混合机(CH200A)、制粒机(YK160A)为江苏常州市双东制药机械厂，干燥箱为南京长江制药机械设备厂，压片机(ZP－17C)为上海天敖制药机械责任有限公司。

2 方法与结果

2.1 原辅料特性测定

2.1.1 原辅料流动性

2.1.1.1 休止角采用固定圆锥底法测定样品的休止角［4］，计算公式:tgθ=H/R。结果见表1。

2.1.1.2 堆密度及压缩度样品堆密度测定包括松密度、震实密度，测定不同撞击强度下，单位体积物料的质量［4］;用测得的二个密度值，按照公式计算压缩度［3］，压缩度=［1－(松密度/震实密度)］×100%。结果见表1。

表1 原辅料流动性测定结果

结果显示，3个提取物的θ分别是19°39'、19°1'和17°42'，均小于30°，有较好的流动性。辅料除磷酸氢钙θ为11°42'外，其它辅料θ均大于30°，表示流动性较差;但大部分辅料的压缩度要低于提取物的压缩度，显示填充性较好。

2.1.2 原辅料水分及吸湿性

2.1.2.1 吸湿性在温度(25±1)℃、湿度(75±2)%条件下，连续7 d，每天测定样品质量，按公式计算吸湿百分率［4］，吸湿百分率(%)=［(吸湿后质量g一吸湿前质量g)/吸湿前质量g］×100%。作吸湿性曲线图，结果见图1。

图1 不同提取物吸湿性曲线图

2.1.2.2 引湿性样品的引湿性按照中国药典2010年版附录方法测定和判定［5］，结果见表2。

2.1.2.3 水分按照中国药典2010年附录方法测定［5］，结果见表2。

结果显示原料A、B有引湿性，C极具引湿性。乳糖、磷酸氢钙、硬脂酸镁无或略有引湿性，乳糖可压性好，性质稳定，在保证不影响其他质量指标前提下，处方中使用量愈大愈好［6］。微晶纤维素、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠虽有引湿性，但明显低于原料A、B，具有改善设定配方成型工艺的作用。

表2 原辅料水分及吸湿性测定结果

2.2 原料淫羊藿苷测定淫羊藿苷量测定依照文献［7］。被测物淫羊藿苷进样质量浓度在19.8 μg/mL～198 μg/mL范围内与峰面积线性关系良好，线性回归方程为Y=509 88X－1 021.9，r=0.999 8。专属性试验显示处方中其它成分对淫羊藿苷测定无干扰。精密度试验结果峰面积值的RSD=0.39%(n=6)，重复性试验结果RSD=1.00%(n=5)，平均回收率为99.56%，RSD为0.82%(n=6)。

每种原料取样品三份，分别测定淫羊藿苷，测定结果:原料A淫羊藿苷质量分数分别为10.26%、10.29%和10.24%，RSD为0.24%。原料B和原料C均未检出淫羊藿苷。

2.3 制粒法和直压法工艺将原料提取物与辅料混合均匀，得到半成品为混粉，留样做流动性、水分及吸湿性等特性测定，测定结果见表3及图2。余下混粉等量分成两份，分别按下述工艺制备。

表3 制粒法和直压法工艺制备的颗粒、混粉流动性水分及吸湿性测定结果

图2 混粉及颗粒吸湿性曲线图

2.3.1 制粒法制备工艺将上述混粉一份，加入润湿剂制成软材，置摇摆制粒机用14目尼龙筛网制粒，干燥后的干颗粒经14目筛网整粒，加入硬脂酸镁混合，并留样做流动性、水分及吸湿性等特性指标测定，结果见表3及图2，颗粒粒度分布，结果见图3;余下颗粒用8 mm×18 mm异形冲模压片，片质量0.70 g，误差为±5%，成品片做质量检测。结果见表4。

图3 制粒法工艺制备颗粒粒度分布图

表4 制粒法和直压法制备藿精片质量检测结果

2.3.2 直压法制备工艺将上述另一份混粉，直接加入硬脂酸镁混合，同制粒法压片即8 mm×18 mm异形冲模压片，片质量0.70 g，误差为±5%，成品片做质量检测。结果见表4。

原料提取物A、B、C混合粉、混合粉与配方辅料的混粉、制得的颗粒三者吸湿性实验，结果显示设计中选用的辅料种类及用量，可明显降低原料提取物的吸湿性，对粉末直压法压片很有利;混粉的水分为4.87%，颗粒的水分6.16%，按相应的压片工艺，未出现松片、裂片或黏冲，证实了水分对压片成型有一定的影响。本试验中混粉的θ为37°18'，颗粒的θ为32°15'，显然休止角并未因制粒变化多大，压缩度由15.20%到制粒后的36.02%，提高较大达1倍以上。颗粒的粒度分布在20～60目之间达50%以上。

2.4 成品片质量检测

2.4.1 检测项目采用制粒法和直压法制备的藿精片，分别进行淫羊藿苷量、外观、片重差异、脆碎度、水分检测。

2.4.2 检测方法⑴淫羊藿苷，按照2.2项原料淫羊藿苷测定;⑵片质量差异，脆碎度，水分，崩解时限，均按照中国药典2010版二部附录中规定的方法进行测定;⑶外观，取成品片数片，置白色纸上，检查片色和片外观，片色应为浅棕黄至棕黄色，片外观应为外形完整、片面光滑、边角整齐、无花片，符合者视为合格。

制粒法和直压法两种不同工艺制备的藿精片，片质量检测结果均符合规定，但淫羊藿苷略有差别，制粒法片淫羊藿苷质量分数为2.23%，直压法片淫羊藿苷质量分数为2.40%。

3 讨论

3.1 现中药提取物浸膏粉大都采用喷雾干燥法制备，这样制得的提取物流动性得到较好改善，但仍易吸湿潮解，从而影响到片剂、胶囊剂等制剂的制备和成型性，所以辅料的选择及使用量显得尤为重要。本试验原料提取物A、提取物B和提取物C的流动性、可压缩性较好，但具有引湿性或极具引湿性。当与选用的辅料混合后，吸湿性曲线图显示其吸湿性明显低于原料提取物的数值。

3.2 粉末直压法制备工艺受原辅料特性影响较大［8］。压片时如混粉料的流动性不好，不仅影响正常的生产过程，也影响片剂质量如擀量差异和均匀度等。混粉料的吸湿性或引湿性、水分过大使得压片机易粘冲。本试验中最终确定混粉的休止角37°18'、压缩度为15.20%、水分4.87%直接压片成型性较好。

制粒过程中，颗粒的成型性会受多种因素影响［9］，如润湿剂的浓度及用量要严格控制，避免软材胶粘状糊网，条状挤出和无法出粒;而制成的颗粒大小、粒度分布及形态等对压片和片型有明显的影响，当颗粒粒度50%以上在20～60目之间时，压片成型性较好。另外制粒、干燥可能会引起有效成分淫羊藿苷含有量的变化。

3.3 本研究中制粒法和直压法工艺对藿精片中淫羊藿苷略有影响。制粒法片的水分略高于直压法，相差1%，应与制粒添加润湿剂、片剂成型要求有关。对脆碎度、片质量差异、外观等质量指标影响不明显。

总之，从所研究的内容不难发现，处方工艺的优化过程对中药制剂是个很重要的环节，也是一个多变量的筛选过程，考察因素甚多，工作十分繁琐，尤其是采用粉末直接压片工艺。提示如何应用科学的设计理念，大大简化处方工艺过程，对于新药品种的处方、工艺研究具有重要指导意义，对制药领域处方工艺的筛选也具有科学性和实用性。

［1］国家药典委员.中华人民共和国药典:2010年版一部［S］.北京:中国医药科技出版社，2010:306-308.

［2］刘雪花.淫羊藿苷药理研究进展［J］.中国现代医生，2009，47(21):49-50.

［3］鲍加荣，杨继文，李树峰.淫羊藿苷对去卵巢大鼠骨质疏松症的影响［J］.卫生研究，2005，34(2):191-193.

［4］高春生.缓释固体制剂主要辅料的流动性和吸水性测定［J］.中国新药杂志，2005，14(3):313-315.

［5］国家药典委员.中华人民共和国药典:2010年版二部［S］.北京:中国医药科技出版社，2010:附录:208.

［6］金宏.复方碳酸钙泡腾颗粒剂处方筛选及吸湿性考察［J］.安徽医药，2001，5(3):221-222.

［7］张荣泉，王莲，米沙.HPLC法测定藿精片中淫羊藿苷含量［J］.天津药学，2011，33(1):7-8.

［8］梁西强，高立谦.全粉未直接压片处方工艺研究［J］.开封医专学报，1999，18(3):50-51.

［9］高爱国.浅谈片剂制粒工艺控制［J］.齐鲁药事，2009，28(3):187-188.