辅料对改善强力宁提取液喷雾干燥粘壁现象的作用研究

王优杰，冯怡，杨胤，徐德生，阮克锋，谢亚林

(1.上海中医药大学中药现代制剂技术教育部工程研究中心，上海201203;2.上海张江中药现代制剂技术工程研究中心，上海201203;3.上海中医药大学附属曙光医院，上海200021)

喷雾干燥可以一步完成浓缩、干燥过程，避免了传统蒸发干燥工艺耗时长、温度高等缺点，大大提高了生产效率。其产品为形状均匀的粉状物质，可以直接供片剂、颗粒剂、胶囊剂的成型［1］。因此，喷雾干燥已经成为中药提取液的主要干燥手段。研究显示［2］，与真空干燥、微波干燥、甚至冷冻干燥比较，喷雾干燥所得产品的含水量低、黏性低、喷流性能好，是中药提取液的首选干燥方式。但是，中药提取液喷雾干燥过程中一个棘手的问题——粘壁，不仅造成产品的严重浪费，降低经济效能，而且当粘壁严重时还可能造成干燥过程的中断，使得生产无法继续进行。中药提取物特别是醇提提取物喷雾干燥粘壁现象很常见，也很难解决。通过添加淀粉、糊精等辅料可以改善粘壁问题，但是用量很大，至少需要占中药提取物的50%以上［3］。因此开发用量低、改善粘壁效果显著的辅料是解决中药喷雾干燥粘壁的重要手段。

强力宁片［4］由刺五加和枸杞子两味中药经60%乙醇提取，干燥，制粒，压片制得。在实验中发现，强力宁提取液喷雾干燥时发生严重的粘壁，其收粉率为零。为了解决这一问题，本实验通过考察不同辅料对喷雾干燥粘壁的改善效果，发现轻质氧化镁具有很好的抗粘壁作用，并围绕轻质氧化镁进行了处方优化研究。

1 仪器与材料

1.1 仪器

B-290型喷雾干燥仪(瑞士BüCHI公司);智能溶出仪(D-800LS型，天津无线电厂)。高效液相色谱仪(1100型，美国Agilent公司)。

1.2 材料

强力宁提取液(自制，含固量10.7%);乳糖(德国美剂乐公司，批号0517);麦芽糊精(上海曙光医院制剂部，批号200821018);阿拉伯胶(生化科技有限公司，批号X120040520);硬脂酸钠(上海曙光医院制剂部，批号20040619);聚维酮S360(PVP S360国际特品公司，批号ML2008379);轻质氧化镁(国药集团化学试剂有限公司，批号F20070329);尤特奇PO水分散体(德国Degussa公司，批号G041131159);微晶纤维素(MCC，德国JRS公司);微粉硅胶(德国凯威化学有限公司，批号EB54582)。

2 实验方法及结果

2.1 辅料的筛选

分别称取5 g阿拉伯胶，硬脂酸钠、PVP S360、麦芽糊精、乳糖、轻质氧化镁、尤特奇PO水分散体、MCC、微粉硅胶溶于或分散于250 mL强力宁提取液中(辅料约占干膏质量的18.7%)，边搅拌边喷雾干燥。

喷雾干燥条件:进风温度85℃;进风风量37.5 m3/h;进液体积流量4.5 mL/min;雾化气种类为压缩空气;雾化气流压力0.55 bar。收集粉末，计算得率。结果见表1。

结果表明:在所考察的辅料品种及用量中，轻质氧化镁对改善强力宁提取液喷雾干燥粘壁有显著作用，粉末得率达到72%，而较为常用的乳糖、糊精对改善粘壁作用并不明显。因而，选用轻质氧化镁作为添加辅料，并对其用量进行考察。

表1 辅料对提高强力宁提取液喷雾干燥收率的作用比较Tab.1 The yield of Qianglining powder by different excipients

2.2 轻质氧化镁用量的考察

分别按干膏量的3%，10%，15%称取轻质氧化镁，分散于250 mL强力宁提取液中，在搅拌条件下进行喷雾干燥，结果见表2。

可以看出，轻质氧化镁用量为10%时，喷雾干燥粉末的得率最高，因此，确定轻质氧化镁的用量为干膏质量的10%。实验中还发现，轻质氧化镁虽然可以显著改善强力宁提取液喷雾干燥过程中的粘壁，但是所得粉末团聚严重，流动性较差。通过预实验发现MCC能够较好地改善粉末的团聚，因此对其用量进行考察。

2.3 MCC用量的考察

将轻质氧化镁均匀分散在强力宁药液中，配制成含轻质氧化镁10%(氧化镁与干膏量比为10∶100)混悬液，搅拌下加入不同比例的MCC(占干膏质量的3%、6%、9%)，进行喷雾干燥。结果见表3。

表3 MCC用量考察Tab.3 The yield of Qianglining powder by different MCC dosage

研究发现，MCC的加入比例对提取物收率影响不大，但是可以有效地改善粉末团聚、流动性差的问题，考虑到药物载药量较高为好，因此确定MCC的用量为3%。

2.4 喷雾干燥工艺考察

喷雾干燥的主要工艺参数包括进风温度、进风风量、雾化压力和进液体积流量等。对以上4个因素分别进行单因素考察。

将轻质氧化镁均匀分散在强力宁药液中，配制成含轻质氧化镁10%(氧化镁:干膏量10∶100)混悬液，搅拌下加入占干膏质量3%MCC，进行喷雾干燥，考察喷雾干燥工艺参数对粘壁的影响。

2.4.1 进风温度考察

设定雾化压力0.55 bar，进液速度4.5 mL/min，进风风量37.5 m3/h。考察不同进风温度(70、100、120、140℃)下喷雾干燥的粘壁情况，结果见表4。

表4 进风温度考察Tab.4 The yield of Qianglining powder by different inlet air temperature

结果表明:进风温度过高或过低都会影响样品的收率及其物理性质，进风温度为120℃时，粉末得率最高。进风温度过低，液滴未完全干燥便粘于干燥腔壁，使粉末收率大大降低，且极易堵塞喷嘴，造成喷雾中断［5］。而由于强力宁粉末的软化点较低，当进风温度过高时，会使强力宁提取液在迅速干燥的同时软化，黏附在旋风收集器中，使收率降低。因此，确定进风温度为120℃。

2.4.2 雾化压力的考察

设定进风温度120℃，进液体积流量4.5 mL/min，进风风量37.5 m3/h，选择0.23、0.55、1.05 bar三个不同雾化压力，考察不同雾化压力对喷雾干燥粘壁的影响。结果见表5。

表5 不同雾化压力下粉末的得率及粘壁情况Tab.5 The yield of Qianglining powder by different atomization pressure

结果表明:雾化压力越高，改善粘壁的效果越显著。喷雾干燥过程中的雾化压力大小对产品的质量具有直接的影响。当雾化压力增大时，液滴中溶剂的蒸发干燥速度增大，最终产品的粒径减小，含水量降低。当雾化压力降低时，药液雾化不完全，液滴直径过大，来不及彻底干燥，导致严重的湿物料粘壁。因此，选择雾化压力1.05 bar。

2.4.3 进液速度的考察

设定进风温度120℃，雾化压力1.05 bar，进风风量37.5 m3/h，选择3.0、4.5、7.5 mL/min3个不同进液速度，考察不同进液速度对喷雾干燥粘壁的影响。见表6。

表6 进液速度考察Tab.6 The yield of Qianglining powder by different pump speed

结果表明:进液速度较低时，对喷雾干燥收率影响不大。但是，当进液速度过大时，被雾化的液滴直径增大，液滴会由于干燥不完全而大量粘壁与干燥筒中。因此，考虑到效率因素，选择进液体积流量为4.5 mL/min。

2.4.4 进风风量考察

设定进风温度120℃，雾化压力1.05 bar，进液体积流量4.5 mL/min，分别选择37.5、35.0、30.0 m3/h三个不同进风风量，考察不同进风风量对喷雾干燥粘壁的影响。见表7。

表7 不同进风风量喷雾干燥所得粉末的得率及粘壁情况Tab.7 The yield of Qianglining powder by different inlet air flow

结果表明:进风风量的大小对物料干燥收率具有一定的影响。进风风量越大，干燥越彻底，但过大的风量会携带大量细粉从废气管排除，使收率降低［6］。因此，选择进风风量为35.0 m3/h。

综上所述，单因素考察确定了喷雾干燥工艺参数为进风温度120℃，雾化压力1.05 bar，进液体积流量4.5 mL/min，进风风量35.0 m3/h。

2.5 验证实验

按以上研究确定的最佳喷雾溶液处方(以轻质氧化镁作为抗粘壁材料，辅加MCC改善物料流动性，氧化镁∶MCC∶干膏量为10∶3∶100)和最佳喷雾干燥工艺参数(进风温度120℃，雾化压力55 m3/h，进液体积流量4.5 mL/min，进风风量35.0 m3/h)进行喷雾干燥验证实验，结果见表8。

表8 优化处方及工艺验证实验结果Tab.8 Process certification

验证实验结果表明:优化的处方能够较好的解决强力宁提取液喷雾干燥过程中的粘壁问题。

2.6 溶出度考察

添加辅料不应改变药物疗效，因此对添加了轻质氧化镁和MCC的强力宁提取物进行体外溶出度考察，初步考察辅料氧化镁和MCC对强力宁疗效的影响。

2.6.1 强力宁指标成分分析方法的建立强力宁片原标准无定量测定方法，本实验根据文献［7］，以活性成分紫丁香苷为指标对强力宁干燥产物进行质量评价。

2.6.1.1 色谱条件Kronasil C18色谱柱(5 μm，4.6 mm×150 mm);流动相为甲醇－0.1 mol/L醋酸溶液(24∶76);体积流量1.0 mL/min;紫外检测器，检测波长270 nm;柱温40℃;进样量10 μL。

2.6.1.2 溶液配制对照品溶液的制备:取紫丁香苷对照品3.5 mg，精密称定，置100 mL量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀即得。

供试品溶液的制备:取强力宁提取物适量，精密称定，置10 mL量瓶中，加入甲醇-水(1∶1，v/v)溶液稀释至刻度，摇匀，静置。取上清液用滤膜(0.45 μm)过滤，取续滤液，HPLC测定。

2.6.1.3 标准曲线的绘制分别精密量取对照品溶液1、2、4、6、8、10 mL置10 mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀。精密吸取各对照品溶液5 μL，注入色谱仪，记录紫丁香苷的峰面积。以紫丁香苷浓度(X)为横坐标，峰面积(Y)为纵坐标，得回归方程:Y=22.392X-26.238，r=0.999 6。结果表明紫丁香苷在17.55～175.5 ng范围内线性关系良好。

2.6.2 溶出度试验配制0.1 mol/L盐酸溶液模拟人工胃液，超声15 min脱气［8］。

采用中国药典二部附录XC第三法小杯法［8］测定，人工胃液用量250 mL，转速50 r/min，温度(37±5)℃，取0.5～1.0 g强力宁提取物粉末(一种粉末的辅料为糊精、一种粉末的辅料为氧化镁和MCC)，分别在5、15、30、60、90、120 min取样5 mL(取样后补加等体积同温人工胃液)，0.45 μm微孔滤膜过滤，取续滤液，以人工胃液为空白对照，HPLC测定紫丁香苷的溶出度，并做溶出度对时间的曲线，见图1。

图1 药物在人工胃液中的溶出度Fig.1 Dissolution test

结果表明:两种提取物粉末在120 min内的溶出曲线基本重合，说明添加轻质氧化镁和微晶纤维素的强力宁提取物与添加糊精的提取物活性成分溶出度相同，轻质氧化镁和微晶纤维素没有改变其溶出行为。

3 结论

轻质氧化镁主要用作稀释剂，在本研究中发现其对强力宁提取液喷雾干燥过程中的抗粘壁效果明显。所得干燥粉末中辅料比例约为11.5%，与糊精、淀粉等常用辅料相比，大大降低了辅料用量，从而可以提高后续制剂工艺的辅料空间，降低最终产品的服用量，提高产品品质，降低生产成本。通过溶出实验考察，显示添加轻质氧化镁及MCC不影响主要药效成分的溶出，对于制剂整体疗效的影响还有待进一步研究。

中药复方水提醇沉液或醇提取液在喷雾干燥过程中，常常会出现粘壁问题，本研究的模型药强力宁提取液，为60%乙醇提取所得，在喷雾干燥过程中就发生典型的醇提物的粘壁，轻质氧化镁对强力宁喷雾干燥抗黏作用，为其它醇提或者水提醇沉的提取物喷雾干燥提供了一种新的解决途径，具有产业化意义。

［1］耿炤，陶建生.喷雾干燥技术及其在中药制药中的应用［J］.中成药，2004，26(1):66-68.

［2］杨胤，冯怡，徐德生，等.干燥工艺与中药提取物物理性质的相关性研究［J］.中国药学杂志，2008，43(17):1295-1299.

［3］肖丹，边燕红.白芷配方颗粒的喷雾干燥工艺研究［J］.中草药，2006，37(6):874-876.

［4］中华人民共和国卫生部药典委员会.卫生部药品标准中药成方制剂:第10册［S］.1995:188.

［5］Arshady R.Microcapsules for food［J］.J Microencapsulation，1993，10(4):413-435.

［6］薛伟，于占发.关于喷雾干燥器现存问题的几点探讨［J］.黑龙江医药，1999，12(2):96-97.

［7］李向阳，屠万倩，李振国.HPLC测定强力宁片中紫丁香苷和甜菜碱的含量［J］.中成药，2007，29(5):700-703.

［8］国家药典委员会.中华人民共和国药典:2010年版一部［S］.北京:中国医药科技出版社，2010:88.