流化工艺对益母草提取物粉体学性质的影响

杜焰 易奇志 熊耀坤 徐兰萍

[摘要]采用不同的黏合剂对益母草提取物进行流化改造，使用粉体学方法对改造前后益母草提取物的吸湿性、流动性、填充性等物性指标比较分析，研究直压辅料与改造后益母草提取物在粉末可压性与成型性上的差异，结果表明，益母草提取物各物性指标接近微晶纤维素，综合流动性指数分布在61～75；流化工艺可以改善其吸湿性，样品各吸湿指标都明显低于原益母草提取物；以塑性常数、压缩比与屈服应力、Heckel方程与川北方程为指标考察可压性，发现水作黏合剂对增强益母草提取物的可压性效果优于其他方法；在中低压力下流化改性物可以成型为有一定强度的片剂，通过对益母草提取物的流化研究，发现流化改造对原益母草提取物各种性质影响较大，结果可以为中药提取物的片剂开发提供基础理论依据。

[关键词]益母草提取物； 流化； 吸湿性； 可压性

Effect of fluidized bed technology on micromeritics properties of

Leonurus Herba extract

DU Yan1*， YI Qizhi2， XIONG Yaokun3， XU Lanping1

（1 College of Chemistry and Chemical Engineering， Jiangxi Normal University， Nanchang 330022， China；

2 College of Mathematics & Information Science， Jiangxi Normal University， Nanchang 330022， China；

3 Key Laboratory for Modern Preparation of Traditional Chinese Medicine Under Ministry of Education，

Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330011， China）

[Abstract]Based on different binders， the Leonurus Herba extract powders were fluidized and modified The physical properties such as hygroscopicity， flowability， filling property and compression property were studied by various micromeritics methods before and after modification The results showed that the physical properties of Leonurus Herba extract were close to those of microcrystalline cellulose， and its comprehensive flow index was between 6175 Fluidization process can improve hygroscopicity， so the moisture absorption indexes of the samples were significantly lower than those of the original Leonurus Herba extract samples With the plastic constant， compression ratio and yield stress， Heckel equation and Kawakita equation as the the investigation indicators， results showed that fluidization process based on binder water was superior to other methods in increasing the compressibility of the extracts In low and medium pressure， the fluidized and modified extract can form the tablets with a certain strength Fluidized transformation had a greater influence on the properties of original Leonurus Herba extracts， which was instructive to guide significance for the surface modification of pharmaceutical powders and provide the basis for the development of extract tablet.

[Key words]Leonurus Herba extract； fluidized； hygroscopicity； compression property

在中藥制剂工艺研究及生产中存在一些关键技术问题，其中中药材经前处理工艺所得到的制剂原料（如中药提取物）成分复杂，大多呈现流动性差、易吸湿、味苦等不良的物理特性，往往需要大量的辅料加以改良，并且目前中药制剂成型工艺也缺乏优化设计。因此，如何在减少辅料用量同时提高处方的成型工艺是中药片剂工艺面临的问题[15]。

改善制剂原料的物料特性，多采用表面物理改性处理技术对制剂原料表面进行微囊化、球形化、粒子复合处理等修饰加工，使粉体的表面物理性质发生变化，满足后续制剂成型工艺及制剂质量要求[68]。方法主要有流化床技术 、粉末沉积 、机械混合技术等，目的在于对提取物修饰加工，达到降低提取物强吸湿性、改善提取物流动性、改变提取物口感、降低提取物的胃黏膜刺激性、改变中药有效部位药物释放行为等目的。

流化床技术的特点在于[910]：物料粉末在容器内由自下而上的压缩气流作用下保持悬浮的流化状态，使物料在流化状态下混合均匀，液体黏合剂向流化层喷入使粉末聚结，液滴使接触到的粉末润湿并聚结在其周围形成粒子核，同时再由继续喷入的液滴落在粒子核表面上产生黏合架桥作用，使粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子之间相互结合，改变原有的粒子结合方式。针对中药提取物流动性差，易吸湿的特点，本文尝试使用流化床技术改变益母草提取物性状，主要希望借助流化床技术的流化工艺过程，改善中药提取物粒子与粒子之间相互结合的状态，使其物性发生有益于片剂成型的变化，为今后开展提取物改性推广提供基础数据。

1材料

Mini Glatt 5型流化床（德国Glatt科学仪器）；XP1型智能感应压片机（德国Korsch公司）；Mastersize scroco2000激光粒度仪（英国Malvern公司）；AccuPyc Ⅱ 1340 Pycnometer全自动真密度仪（美国Micromeritics公司）；BT1000粉体综合特性测试仪（丹东百特仪器有限公司）；FA1004N 电子天平（上海精密科学仪器有限公司）；TBH300型硬度测定仪（德国ERWEKA）；MT250B恒温恒湿箱（施都凯仪器设备上海有限公司）。

微晶纤维素PH200（美国FMC公司MCC系列）；無水磷酸氢钙（德国JRS公司EMCOMP系列）；尤特奇L100（上海赢创德固赛公司）；益母草提取物（宁波德沃生物科技有限公司）。

2方法

21流化操作

条件统一为黏合剂流速10 mL·min-1、喷雾压力3～4 MPa、喷雾温度35 ℃。准确称取200 g益母草中药提取物置于流化床容器中，设定温度、空速、进料速度等相关参数。在喷雾之前将物料预烘干一段时间，到喷雾允许值时开始喷雾，保持流化状态一定时间后停止喷雾，继续流化稳定后停机，收集出料，称重与测试其物理性质。

22片剂样品的制备

使用感应压片机，调节下冲填充深度至 100 mm，调节上冲压力在 0～25 kN，选择 85 mm 的圆柱形冲头。每次压片前用毛刷将05%硬脂酸镁无水乙醇混悬液涂抹在模孔内壁和上、下冲，用吹风机加热，待无水乙醇挥发至干，将粉末加入中模，选择单冲压制功能，开始压片，压制10片为一批并称取单片质量。数据包括塑性常数、压缩比与屈服应力、相对密度以及拟合的Heckel曲线等。

23吸湿性考察

分别称取提取物与流化样品约2 g，烘干后置于干燥器中平衡12 h 以上，平铺于扁形称量瓶中，厚度约为4 mm，开盖置于底部盛有 NaCl过饱和溶液的干燥器中，将干燥器置于25 ℃恒温恒湿箱中，分别于 2，4，6，8，10，12，24，48，72 h 精密测定混合粉末的质量变化情况，计算吸湿率。

24休止角与平板角的测定

利用 BT1000粉体流动性测定仪，采用固定圆锥法测定上述粉末的休止角和堆积法测定平板角，每个样品测定 3 次，取平均值。

25松密度、振实密度、压缩度的测定

利用BT1000粉体综合物性测定仪测定各样品粉末的松密度、振实密度、压缩度。每个样品测定 3 次，取平均值。

26粒度分布与均齐度的测定

取待测粉体约3 g，置于Mastersize scroco 2000型激光粒度仪干法进样器金属盒上，选择已建立的工作方法，以空气为分散媒介，颗粒折射率设为15，测定粉体的粒径及粒径分布。

27抗张强度（Ts）的测定

将上述混合粉末在压力不同的压力条件下压制，每个压力下取10片，平片置于干燥器中24 h，弹性复原后利用硬度测定仪测定片剂的厚度、直径与片剂的径向破碎力（F），计算片的抗张强度[11]。

Ts=2FπhD （1）

其中，F为径向破碎力，D为片直径，h为片厚度。

28快速弹性松弛（E）

快速弹性松弛是指粉体在压缩过程中上冲位移（压力）最大时片子边缘厚度和弹性复原后边缘厚度之间的距离[12]。

E=（H1-H2）H2×100% （2）

其中，H1为上冲压力最大时片子边缘厚度，H2为压缩过程结束时片子的厚度。

3结果与讨论

流化工艺选择为顶喷方式，以益母草的水提取物作为研究对象，将提取物料本身的10%水溶液、水以及尤特奇L100的10%水溶液作为黏合剂，通过统一的工艺条件，制备相应的提取物改性产品。提取物与改性产品名称分别简化为YMC，YMCW，YMC10，YMCYTQ。

31吸湿性

对吸湿方程进行二项式拟合，结果见表1，以累计吸湿率为纵坐标，时间为横坐标作图，见图1。吸湿率=（W-W0）/W0×100%，式中，W为吸湿后药粉质量，W0为吸湿前药粉质量。累计吸湿率时间曲线见图1，各粉末的累积吸湿率强弱为：YMC>YMCYTQ>YMC10>YMCW。表1显示，经流化工艺改性后的提取物吸湿初速度变小，吸湿加速度小，达到吸湿的平衡时间短，总吸湿量降低，各流化样品的平衡吸湿量都明显低于益母草提取物，可见流化工艺对降低原料的吸湿性有较大的改善。

32流动性考察

采用Carr指数方法，对粉体的休止角、压缩度、平板角、均齐度等4项指标进行测定，每项最高25点，将测定结果换算成表示高低程度的点数，然后采用点加法得出总分数作为流动性指数FI，以此来综合评估粉体流动性，见表2。

测量结果包括：样品的休止角与平板角值；松密度，振实密度与压缩度值；粒度分布、均齐度与流动性指数FI，分别见表3～5。直压辅料PH200和EMCOMP具备较好的流动性，益母草提取物休止角与平板角均较大，流动性较差，经流化改性后有一定程度上的改善，以YMCW为最佳。从体积平均粒径上观察，直压辅料具备较大的粒径益母草提取物与流化床改性物粒径较小，均齐度也较差，显示流动性较弱。根据流动性指数FI计算方法，对粉体的休止角、压缩度、平板角、均齐度等4项指标评分，可以发现，流动性按从大到小排序：EMCOMP>PH200>YMCW>YMC10>YMC>YMCYTQ。

从休止角判断，YMC提取物流动性最差，但压缩度与均齐度指标反映YMCYTQ流动性最差。综合评分显示，益母草与流化改性提取物主要集中在FI评分表第四档，其特点是流动性一般，易附着边。但是YMCW对于流动性改善较好，评分到第三档，流动性中等。

33可压性考察

压片过程中的参数如塑性常数、压缩比、屈服应力（Py）可以表示粉体的可压缩性；成型性用抗张强度和快速弹性松弛来表示。各粉末的压缩过程数据见表6。

331塑性常数（ESP）样品粉末的塑性常数压力曲线见图2，微晶纤维素ESP随着压力增大均匀增加，而磷酸氢钙的ESP变化不大。益母草提取物曲线在数值上靠近微晶纤维素，说明益母草提取物压缩性质与其类似。由曲线的分布可以发现，使用水或10%提取物为黏合剂的流化形式并不显著改变其压缩性，而尤特奇会降低粉末的压缩性，值得关注的是，以水为黏合剂的流化可能会提高粉末在中高压力下的压缩性。

332川北（Kawakita）方程多数研究学者使用川北方程来评价粉体的压缩性[13]，相关测试结果见图3，表7。川北方程表示粉体柱体积 （V） 与压缩力（P） 之间的变化关系，其表达式如下。

C=V0-VV0=abP1+bP（3）

其中，C为体积减少度； V为压力为P时，粉体柱的体积；V0为初始体积； a，b为川北方程参数。使用P/C对P作图可以计算a，b。一般认为，a，b分别反映粉体的流动性与充填性，a越小流动性越好，b越大充填性更佳。

从a，b可以看出，样品的a在065～093，提取物的流动性在PH200（08）与无水磷酸氢钙（065）之间，水和10%提取物作黏合剂对流动性改变不大，而尤特奇有改变；从b分析，增加水对于压缩性的改变较大，尤特奇会减少粉体的压缩性，这与塑性常数分析接近。

333Heckel方程完整的Heckel方程由加压和卸压过程构成，目前关于压缩过程的解析是将加压过程进行线性拟合为下式[14]。

ln[1/（1-D）]=KP+A（4）

其中，D为压力P下的相对密度，是粉体加压时密度与真密度的比值，ln[1/（1-D）]与D变化方向一致， P 为上冲压力，K和 A为常数，平均屈服应力Py为K的倒数。益母草提取物的Heckel 方程见图4。

在益母草提取物的加压过程中，ln[1/（1-D）]值随着压力上升而增大，表明提取物的相对密度随着压力增加而增大，卸压过程D减小，但是不会回到初始值，表明粉体已经被压实。平均屈服应力Py的值会随着压力上升而增大，微晶纤维素和提取物为缓慢上升曲线，而磷酸氢钙为陡峭曲线，表明磷酸氢钙的平均屈服应力Py较大，每次压缩都要克服较大的应力，它与微晶纤维素和提取物是完全不同的形变材料，见图5。从整体上，提取物与流化改性物差别不大，形变性质接近微晶纤维素。比较相同压力下的样品Py，在中低压力范围，其平均屈服应力按从大到小排序：EMCOMP>YMC>YMCYTQ>YMCW>YMC10>PH200 。从Py的结果分析，在中低压力范围，各样品的压缩性与前述基本相同，但是由于数值为加压过程进行线性拟合结果，其反映粉体压缩性的效果不如川北方程和塑性常数ESP分析准确。

334抗张强度与上冲压力关系分析样品的抗张强度与上冲压力关系见图6，顶部与底部曲线分别代表微晶纤维素和磷酸钙，即最好与最差的成型性，益母草提取物和改性物分布在2条曲线之间，和前述的压缩分析一致，其成型性介于两者之间并接近微晶纤维素。在中低压力区（0～5 kPa），益母草提取物和流化床改性物可以成型，以水为黏合剂改性后成型性较好，YMC10次之，但是尤特奇会造成

成型性下降。与直压辅料不同的是，提取物的抗张强度存在拐点，并不总是随着压力增加而增大，如YMC10在大约8 kN时达到极限，该数据表明在拐点以上增大压力并不能明显改善提取物的抗张强度。因此，带来的启迪是在片剂的处方设计中，需要根据中药粉末的特点选择合适的压片力。

335快速弹性松弛值提取物与磷酸钙的快速弹性松弛值随着压力增加而增大，而微晶纤维素随着粉末的固结趋于固定，见图7。在中低压力区（0～5 kPa），益母草提取物和改性物可以将快速弹性松弛值控制在10%以内并成型为有一定强度的片剂，而磷酸钙虽然快速弹性松弛值不高，但是不易成型。提取物在加大压制压力时虽然可以帮助片剂成型，但同时也提高了快速弹性松弛值，容易导致裂片的发生。微晶纤维素的优点在于其快速弹性松弛值并不是随着压力而上升，而是在高压力区趋于稳定，显示其良好的成型性，如果作为添加辅料，即便使用较高的压片力，亦不容易发生裂片。

4结论

近几年，FDA 在积极推动制药工业实施科学的、基于风险的药物研发策略“质量源于设计” （quality by design，QbD） 中，科研人员通过对材料科学领域“结构、性质、工艺、性能”间联系的深入理解，为片剂的处方开发和工艺优化提供了理论指导，显著提高了研发效率。

依据此，本文考察了流化床技术的提取物粉体学性质与压缩特性并与直压辅料进行对比，发现了一些经流化床改性后的提取物的特点。在吸湿性方面，流化床作用较大，能显著改善提取物的吸湿性，以水为黏合剂的工艺最佳，尤特奇次之，由于提取物吸濕现象原因复杂，根据毛细管吸湿理论推测，流化床技术改善提取物的吸湿性可能是：流化过程中，黏合剂中的水会对毛细管内呈凹面的液体产生饱和作用，同时随着蒸汽压逐渐增加，较大的毛细管孔也将先后被填满，水的吸附量将迅速增加，形成饱和。流化完成时，外部蒸汽压与毛细管内部蒸汽压差别很小，这样，提取物的毛细管中毛细管凝结现象将减小。

在流动性方面，使用综合评分作为流动性指数FI评分相对更客观、更准确，结果显示，益母草与流化床改性提取物主要在第四档，其特点是流动性一般，但是YMCW对于流动性改善较好，评分可以提高一档，流动性中等。其原因可能是流化工艺对粒子核表面上产生黏合架桥作用，使粒子核与粒子核之间相互结合，逐渐形成较大的颗粒的结果，不同的黏合剂的粒子结合效果差异较大，原因还有待于进一步研究。

在可压缩性方面，塑性常数、川北方程与Heckel方程可以考察不同压力下粉体的压缩性，总体上看，三者都可以描述压缩性，但由于Heckel方程是对加压过程进行线性拟合，仍然有些粗略，而以川北方程a，b参数评价可能更方便、准确。在成型性方面，益母草提取物与改性样品与微晶纤维素类似，有较好的成型性，使用低压力即可形成抗张强度较大的片剂，值得注意的是，与微晶纤维素不同，伴随着压制力的加大，提取物快速弹性松弛会增大，容易导致裂片的发生，提示压制过程需要控制压制力的范围[1517]。

因此，在提取物的表面改性上，流化床技术提供了一种可能，即在少量添加辅料与不改变提取物本身的情况下，提供合乎制剂要求的原料，改善中药提取物粒子之间结合的状态，使其物性发生有益于片剂成型的变化且满足片剂生产的要求。

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[責任编辑孔晶晶]