多发性硬化认知障碍的研究进展

张雪彤李志安朱昱艾青龙

多发性硬化认知障碍的研究进展

张雪彤*李志安△朱昱*艾青龙*

多发性硬化 认知障碍 评估 治疗

多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种以脑和脊髓存在广泛病灶为主要特征的进展性中枢神经系统疾病。认知障碍是MS的常见症状，可发生于疾病的各个时期，也可出现在身体残疾程度轻微的疾病早期［1］及临床孤立综合征（clinically isolated syndromes，CIS）［2］的患者中。MS可影响认知功能的各个方面，包括复杂注意、信息加工的速度、执行功能及长时记忆，而简单注意力（如复述数字）和基本的语言技能（如词语的命名和理解）通常不受影响，且很少出现明显的痴呆，或仅表现为轻微的降低。这些缺陷严重影响患者操持家务、充分参与社交和维持就业的能力，最终影响患者的整体生活质量。因此，本文就目前对MS认知功能障碍的理解情况进行回顾，旨在对MS疲劳最常见的认知表现、认知功能障碍对日常生活的影响、认知功能的评估方法及可能有效的治疗方法加以综述。

1 多发性硬化的认知障碍

1.1 长时记忆在长时记忆中，外显记忆和情景记忆最易受影响，而语义记忆和内隐记忆通常保留［3］。尽管早期研究表明，信息提取困难是记忆缺陷的主要原因，但最新研究发现，主要的记忆问题是学习新信息的能力下降［4］。MS患者为了达到预定的学习标准，需要多次重复学习信息，一旦获取信息，回忆和再认能力与健康人水平相同［4］。许多因素与MS患者学习能力降低有关，包括加工速度减慢、对干扰的易感性（即很难忽视无关的刺激）、执行功能障碍及知觉缺陷［5］。

1.2 信息加工速度加工速度的降低是MS认知功能障碍最常见的表现。加工速度降低通常与MS其他常见的认知障碍表现同时存在，例如，工作记忆和长时记忆的障碍，已有研究明确记忆障碍的程度与处理速度障碍呈正相关［6］。此外，工作记忆障碍和处理速度障碍彼此之间互相影响：即随着工作记忆的需求增加，处理速度和工作记忆的障碍会变得更明显［7］。

1.3 注意力注意力任务的表现与加工速度和工作记忆有关。通常情况下，MS患者简单注意力类型（如复述数字）不易受影响［8］，而复杂注意力类型（如持续注意力、分散注意力）易受影响［9］。此外，疲劳对需要较长注意广度任务的完成情况有很大影响，这一任务通常被用来识别持续注意力或分散注意力的障碍［4］。

1.4 执行功能MS患者的执行功能障碍包括抽象和概念的推理、流畅性、计划和组织。Drew等［10］发现17%MS患者存在一系列的执行能力困难 （即转移、抑制和流畅性）。Henry和Beatty［11］发现MS患者存在严重的语音和语义流畅性缺陷，且流畅性水平是MS患者神经功能障碍的敏感指标。但是MS患者执行功能的评定易受抑郁影响，需要注意。

1.5 视觉感知功能有关视觉感知功能的研究很少，大约1／4以上的MS患者可能存在视觉感知功能障碍［12］。初级视觉问题可能会使患者难以完成有视觉需求的更高级别的认知任务。

2 多发性硬化认知功能的神经心理学测评方法

鉴于MS认知障碍的高发生率，因此对临床医生和研究人员来说选择敏感性高、特异性强的简明精神量表对认知障碍进行准确评估并做出诊断非常必要。已有研究表明由Rao等［13］提出简明重复性成套神经心理状态测验 （repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS）有68%的敏感性和85%的特异性，该套测验包括12个分测验，可概括成5组神经心理状态：即刻记忆、视觉广度、言语功能、注意功能、延迟记忆。即刻记忆得分来自词汇学习和故事回忆两个分测验。视觉广度得分来自图形复制和线条定位。言语功能得分来自图画命名和词语流畅性测验。注意功能得分来自数字广度和编码测验。延迟记忆得分来自词汇回忆、词汇再认、故事回忆和图形回忆。此外，MS专家国际会议制定了MS认知功能最佳评估测验——MS认知功能最小评估测验（minimal assessment of cognitive function in MS，MACFIMS）［14］，现已被推荐用于MS患者中。该测试条目是由七个测试组成，包括评估语义流畅性的口语联想支配测试（controlled oral-word association test，COWAT），评估学习和记忆功能的加利福尼亚语言学习测试（第二版）（California verbal learning test，Second Edition，CVLT-Ⅱ）和简版视觉空间记忆测试（修）（brief visuospatial memory test-revised，BVMT-R），评估执行功能的 Delis-Kaplan执行功能系统分类测验（D-KEFS），评估信息处理速度和工作记忆的同步听觉连续增加测试 （paced auditory serial addition test，PASAT）和符号数字转换测验（symbol digit modalities test，SDMT），评估视觉处理速度的判断线定位测验（judgment of line orientation test，JOLO），并已证明对MS患者的认知障碍敏感。

3 多发性硬化的认知障碍对日常生活的影响

在MS时，认知障碍与患者的功能性活动状态有密切的联系。Rao等［15］发现，与单纯躯体残疾而无认知障碍的患者相比，存在认知障碍的患者较少参与社交和业余活动，找到工作的机会减小，做日常家务有较多的困难，在日常生活中需要更多的支持，并且更容易受精神疾病所侵害。患者存在的这些社会限制和家庭限制与认知功能降低及其程度有关，而不依赖于躯体的残疾。此为，50%～80%的MS患者在发病10年内失业，其常归因于认知障碍，尤其是信息加工效率、记忆和执行功能障碍被认为是造成维持工作困难的原因，就各种日常活动的完成情况而言，尽管躯体残疾相当重要，但它却不能解释MS患者在许多日常生活活动中所遇到的难度的程度，尤其是在那些需要大量认知负荷的活动中［4］。

近年来也有研究表明认知障碍和生活质量之间存在明显的相关性，严重影响患者的生活质量，但Glanz等［16］以早期MS患者为研究对象，其认知障碍和身体残疾程度都很轻微，采用标准化的认知评估工具 （BRB-N）和专门的生活质量评定量表，评估认知障碍和生活质量之间的关系，研究结果表明在任何情况下与健康相关的生活质量和认知功能之间轻度相关。Baumstarck-Barrau等［17］以各种类型的MS患者为研究对象的一项研究得到与Glanz一致的结果。上述研究样本量小、身体残疾程度较轻，还需要大型试验进一步证实。

4 多发性硬化认知障碍的可能机制

已有大量研究表明白质病灶的负荷和大脑的萎缩与MS认知障碍有关。Bermel和Benedictt发现分别测量MS患者两侧尾状核比率和第三脑室宽度来代表全脑萎缩，能够更好地预测认知功能减退。病灶的位置与特定的认知能力的表现有关，左侧额叶萎缩与言语记忆有关，而右侧额叶萎缩与视觉记忆和工作记忆有关［4］。最近，应用双翻转恢复序列量化大脑皮层病灶的负荷发现，MS患者随着时间的推移，皮质病变增加与神经心理学测试的表现有关，且皮质病变和萎缩被证明是MS认知障碍的独立预测因素［18］。

5 多发性硬化认知障碍治疗的选择

认知障碍的治疗包括药物治疗和认知康复治疗。目前，已对两种药物治疗的疗效进行了研究。这两种方法是缓解疾病的治疗和改善症状的治疗 （专门用以改善认知功能为目标的药物治疗）。

5.1 药物治疗

5.1.1 缓解疾病的药物 （disease-modifying drug，DMD）治疗DMDs的使用（如，INFβ-1a，INFβ-1b和醋酸格拉太咪尔［GA］）已经大大改善了MS的患者的预后。DMDs已被证实可以改善临床症状的复发、病情恶化，并已获准作为RRMS的一线治疗药物。由于DMD的治疗可以减轻炎症过程，并预防新的脑损伤或脑萎缩的进展，DMDs还可能对MS的患者的认知有益。已有研究证实INFβ-1a，INFβ-1b对认知有益，且INFβ-1a对加工速度、学习和记忆力明显有益，而在 CIS患者中，早期开始INFβ-1b在CIS患者治疗可预防认知功能下降。对GA进行的研究显示其对认知无明显益处［19］。

5.1.2 改善症状的药物治疗 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）最初应用于由于胆碱能神经元缺失引起的阿尔茨海默病认知障碍的治疗。MS没有胆碱能神经元缺失，但有证据表明存在胆碱能活动减少。胆碱能活动减少可能是由于脱髓鞘和轴突横断引起的胆碱能通路破坏。由于受损轴突传导阻滞，这种损害可以扰乱神经信号的传导［1］。先后有两个研究观察到，使用毒扁豆碱可以改善MS患者的词语学习和记忆，然而，由于其半衰期短且存在严重的副作用，故限制使用［1］。多奈哌齐在改善MS患者认知功能尝试中得到很多关注。已有七个试验表明多奈哌齐可明显改善患者的学习和记忆能力、复杂注意力和信息处理速度［20］。但是，最近Krupp等［21］的一项多中心随机双盲安慰剂对照临床试验表明，多奈哌齐10 mg，治疗24周并没有明显改善MS患者的认知表现。卡巴拉汀是一种中枢性胆碱酯酶抑制剂，对认知加工过程中出现的可能的自适应功能改变进行急性调制。Shaygannejad等［22］的一项单中心随机双盲安慰剂对照临床试验，给予30例MS患者卡巴拉汀治疗12周后，没有发现治疗组患者的记忆力较对照组明显改善。

盐酸金刚烷胺和匹莫林通常用于治疗MS的疲劳，且已有研究表明有治疗效果。Geisler等［23］应用盐酸金刚烷胺和匹莫林治疗MS认知障碍的研究未显示其有疗效。此外，在一项应用银杏制剂治疗MS认知的随机临床试验中观察到，银杏制剂对认知没有作用，然而，其可以提高Stroop测试的成绩，这表明银杏制剂对使用Stroop测试评估的认知领域有作用，Stroop测验是评定抵制干扰和加工速度的测验［24］。

5.2 认知康复目前，有关MS认知康复的研究还很少，但已有一些研究报道认知康复对MS患者有益。MS认知康复的目的旨在改善患者的注意力、交流技能及记忆障碍。

有4项研究涉及MS患者注意力的恢复，其中有两项研究发现接受专门康复训练的MS患者注意力明显改善，而另2项研究未证实有效。有关MS患者执行功能康复的研究有2个，在Lincoln等［25］的研究中发现没有疗效，而另外一项研究发现在一项战略性应用测验中有明显改善。迄今为止，有关MS认知康复的研究中，学习和记忆功能得到最多的关注，有8项研究涉及该领域。Chiaravalloti等［26］应用“故事回忆技巧”改善MS患者学习和记忆能力，该研究发现，中-重度记忆障碍的MS患者学习能力明显改善，而轻度记忆障碍的MS患者改善不明显，接受治疗的MS患者自我报告记忆能力明显改善。“故事回忆技巧”是一种利用语境和想象力改善学习能力的方法，这种方法被推荐做为MS患者学习和记忆能力康复的实践指南。其他几个研究尽管设计不够严谨，但也有些研究结果表明，MS患者的记忆和学习能力可以通过记忆康复项目得到改善［25］。现在一些研究人员也开始研究一些特殊的提高记忆力的方法对MS患者的疗效，这些特殊的技术如自学［27］和分散学习方法［28］可以显著提高MS患者的学习和记忆能力，而信息的简单重复却无益处［29］。尽管信息处理速度是MS认知障碍的主要领域，但至今没有专门有关处理速度的康复研究，因此，未来进一步的研究需要将处理速度专门重点研究或是纳入到整个康复治疗中［25］。有4项研究也探讨非特异性认知康复治疗方案对MS患者的疗效，其中有些研究发现有认知益处，而另外一些研究未证实对认知有益［25］。

目前，有关MS认知康复的研究还处于起步阶段，这些研究大多数存在严重的方法学缺陷，如样本量小、随访时间短且缺乏详细的标准判断改善的结果，因而我们能够从现有研究中的得到结论相当有限，未来需要更多方法学严谨的研究以确定各种认知康复方法的有效性和疗效，并给出具体的建议。

6 总结与展望

认知障碍是MS的常见的症状，对患者的生活质量及其家庭都具有严重的负面影响，但是由于缺乏可靠、简便、价格低廉、可以快速管理、且已经在MS患者中得到验证的测评工具，使得常规的认知检测在临床中还不是很常见。因此，我们需要有一种简便有效的措施将认知功能的评估纳入到MS患者的日常管理中。试图改善MS患者认知功能的研究还处于起步阶段，并且未来研究的重点应是改善MS患者的个人生活。有关改善MS患者认知功能的药物治疗和行为治疗的研究还很少，且所采用的方法还不够严谨。因此，未来的研究必须应用最佳的研究策略，以便能够对MS认知障碍的药物治疗或者认知康复提供具体建议，使这种高发病率和高度致残的症状能够得到最佳的管理。

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10.3969／j.issn.1002－0152.2012.09.017

* 昆明医学院第一附属医院神经内科（昆明 650032）

△保定市第一中心医院神经内科