心肌缺血再灌注心律失常的治疗研究进展

李辉 赵艳芝

1.北京市顺义区疾病预防与控制中心，北京 101300；2.首都医科大学燕京医学院生理与病理生理学教研室，北京 101300

心肌缺血再灌注心律失常的治疗研究进展

李辉1赵艳芝2▲

1.北京市顺义区疾病预防与控制中心，北京 101300；2.首都医科大学燕京医学院生理与病理生理学教研室，北京 101300

冠心病、心肌梗死等常见疾病是由心肌缺血引起的，最有效的治疗方法就是对缺血心肌进行再灌注，而再灌注可引起缺血再灌注损伤，其中再灌注心律失常是其主要表现之一。再灌注心律失常与缺血引起的心律失常治疗有些不同，目前临床及实验室对再灌注心律失常的治疗不断有新的研究发现。本文就再灌注心律失常的治疗进展作一综述。

缺血再灌注；心律失常

心肌缺血后最有效的治疗方式是恢复心肌血流灌注，但再灌注会导致可逆性缺血损伤加重，或使其转化为不可逆性损伤，这种现象称为心肌缺血再灌注损伤（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）。再灌注性心律失常（reperfusion arrhythmia，RA）是MIRI中的一种主要表现形式，再灌注心律失常表现形式多样，常见室性早搏（ventricularextrasystole，VE）、室性心动过速（ventricular tachycardia，VT）及心室颤动（ventricularfibrillation，VF）等快速心律失常，还有窦性心动过缓、房颤、房室传导阻滞等慢性再灌注心律失常。在引起再灌注心律失常的机制中，钙超载[1]、自由基增加[2]、细胞外K+离子增多等均是引起再灌注心律失常的原因。再灌注心律失常与缺血导致的心律失常的治疗有些不同。临床及实验室中对再灌注心律失常的治疗方法很多。

1 针对钙超载的治疗方法

钙超载是引起再灌注损害的主要原因之一，防止钙超载是近来防治再灌注损伤的研究热点，故应用Ca2+拮抗剂和通道抑制剂防止或减轻钙超载可抑制再灌注心律失常。临床上多应用硝苯地平[3]选择性地抑制钙离子流向窦房结和房室结的结区内，从而降低自律性，使心率减慢。倍他尼定和地尔硫卓也能有效控制快速再灌注心律失常。Tosaki等[4]证明美托洛尔可阻断慢钙通道，消除钙超载及触发性心律失常的离子基础，降低心肌细胞的兴奋性及自律性，消除折返及心律失常的发生。但不是所有能抑制钙超载的药物均能治疗再灌注心律失常。Miyamoto等[5]发现KB-R7943{2-[2-[4-（4-nitrobenzyloxy）phenyl]ethyl]isothiourea methanesulfonate}通过抑制Na+-Ca2+交换只能治疗缺血导致的心理失常，而对再灌注心律失常没有作用。

2 针对氧自由基的治疗

心肌缺血再灌时因为线粒体氧化磷酸化障碍，中性粒细胞呼吸爆炸，黄嘌呤氧化酶的催化导致再灌注组织中氧自由基生成过多[6]。Jennings等[7]通过实验验证了氧自由基在再灌性心律失常的发生中起着重要的作用。谢梅林等[8]发现懈皮素通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，减少氧自由基的生成，使再灌注心律失常发生率减少，严重程度减轻。

3 钠离子通道阻断剂

心肌梗死患者在再灌注的情况下常发生致死性的心律失常，如室颤，临床上通常应用利多卡因进行抢救[9]。利多卡因在低剂量时促进K+外流，但在治疗剂量时主要是通过阻滞钠通道，抑制钠离子内流，保持膜稳定作用，从而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期，起到抗快速性再灌注心率失常的作用。Mustonen等[10]证明盐酸普鲁卡因能有效降低再灌注引起的室颤。1995年Komori等[11]通过急性冠脉综合征实验证明，比地索胺（SC-40230）能有效减少严重危及生命的室性心律失常的发生，同时也证明了美西律具有相同的作用，只是比SC-40230弱一些。

4 β-受体阻滞剂治疗

不同β-受体阻滞剂对再灌注心律失常的影响不一样，Tosaki等[12]研究认为美托洛尔除了可通过阻断慢钙通道对抗再灌注心律失常外，同时还能通过阻断β肾上腺素受体，降低心肌细胞的兴奋性及自律性，消除折返及快速心律失常的发生。而多巴胺、异丙肾上腺素在临床上多应用于慢性再灌注心律失常[13]。Naito等[14]研究结果表明β-受体阻滞剂普萘洛尔只对由缺血引起的心律失常有作用，而对再灌注心律失常没有明显的作用。

5 延长动作电位时程控制再灌注心律失常

通过延长动作电位时程来控制再灌注心律失常的药物属于抗心律失常药中第三类钾离子通道阻断剂。通常甲状腺功能失调的患者出现严重心律失常时，以胺碘酮为代表性用药。Samantaray等[15]发现再灌注心律失常出现室颤时也可应用胺碘酮，效果较好。但因为胺碘酮存在肺、肾、肝毒性，静脉输注易引起静脉炎等副作用，临床应用逐渐减少。E-4031[16]、MS-551[17]等均可通过延长动作电位时程而对缺血再灌注心律失常有保护作用。但这些药物在临床中应用较少。

6 M受体阻断剂

右冠状动脉分布范围的心肌有着丰富的迷走神经纤维支配，当受到刺激后，副交感神经的兴奋性增加，交感神经的兴奋性减弱，易通过Bezold-Jarisch反射产生低血压和心动过缓[18]。阿托品通过阻断外周M胆碱受体，解除迷走神经对心脏的抑制，使心率加速，加速程度取决于迷走神经对心脏抑制张力的高低，同时能拮抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞[19]。Yao等[20]发现M受体阻断剂山莨菪碱也可使灌注心律失常的发生明显减少。

7 其他药物

王阳等[21]通过实验证明腺苷能拮抗再灌注心律失常，可能与腺苷的抗氧化作用相关。Hanouz等[22]通过实验证明异丙酚对心肌缺血再灌的心律失常也有保护作用。

8 缺血预适应

Murry等[23]首先观察到狗心肌在短暂不致命的缺血后，对随后持续性较严重的缺血和再灌注性损伤，不但不会加重其损害，反而会增强心肌对缺血性损害的抵抗，从而起到保护作用，称之为缺血预适应，简称预适应（ischemic precondition，IPC）。后来有学者报道IPC除明显降低犬和大鼠缺血后心律失常发生率及其严重程度，还可以减轻大鼠和犬的再灌注心律失常的严重程度[24]。虽在实验室中证明IPC可对抗再灌注心律失常，但在临床治疗中操作性较差。

9 缺血后适应

目前的动物实验及临床研究认为，心肌缺血后适应（myocardial ischemic postconditioning，MIP）不仅可以减轻再灌注损伤，减少心肌坏死范围，而且可减少再灌注心律失常的发生[25]。由于目前的研究多来自动物实验研究及小样本单中心临床研究，又缺乏统一的临床操作规范，所以MIP对患者的远期预后尚需大规模临床试验的证实。但MIP为限制心肌梗死面积、降低心肌梗死后室颤阈和室颤发生率，提供了新思路和新途径。

10 中药

心律失常在中医学中属于“心悸”的范畴。中医认为，心悸的病机主要包括虚实两个方面。虚者为气血阴阳亏损、心神失养所致；实者为痰火扰心、水饮凌心及疲血阻脉、气血运行不畅而引起。虚实之间可以相互夹杂或转化，临床上多表现为虚实夹杂。治疗原则以补益气血、调理阴阳和活血化瘀、化痰涤饮为主。再灌注心律失常是心律失常中的一种特殊类型，它是心肌缺血再灌注损伤的病理结局及临床表现，中医认为气虚血瘀是缺血再灌注心律失常的基本病理过程，治疗应以益气养血、活血化瘀为主。随着科学技术的发展，中药对再灌注心律失常的研究也逐渐兴起，如粉防己碱[26]、当归注射液[27]、益母草注射液[28]等通过实验均已证明具有治疗再灌注心律失常的作用。

再灌注心律失常是缺血性疾病再灌注时常见的主要症状，通常在再灌注后很快发生，有时甚至危及生命，因此再灌注心律失常的治疗至关重要，针对不同类型的心律失常和患者要合理用药，而且再灌注心律失常与心肌缺血引起的心律失常治疗有不同，希冀通过本综述为临床再灌注心律失常的治疗选择提供参考。

[1]Anand IS，Wahi PL，Dhalla NS.Pathophysiology and pharmacology of heart disease[M].Boston：Kluwer Academic Publishe，1989：91.

[2]Zweier JL，Flaherty JT，Weisfekd ML.Directmeasurement of free radical generation following reperfusion of ischemic myocardium[J].Proc Natl Sci USA，1987，84：1404.

[3]Crome R，Hearse DJ，Manning AS.Ischemia and reperfusion-induced arrhythmias：beneficial actions of Nifedipine[J].JCardiovasc Pharmacol，1986，8：1249.

[4]Tosaki A，Szekeres L，Hearse DJ.Metoprolol reduces reperfusion-induced fibrillation in the isolated rat heart：protection is secondary to bradycardia[J].JCardiovasc Pharmacol，1987，10（5）：489-997.

[5]Miyamoto S，Zhu BM，Kamiya K，et al.KB-R7943，a Na+/Ca2+exchange inhibitor，does not suppress ischemia/reperfusion arrhythmias nor digitalis arrhythmias in dogs[J].Jpn JPharmacol，2002，90（3）：229-935.

[6]Manning A，Bernier M，Crome R，et al.Reperfusion-induced arrhythmias：a study of the role of xanthine oxidase-derived free radicals in the heart[J].JMol Cell Cardiol，1988，20：35.

[7]Jennings RB，Reimer KA，Steenbergen C.Myocardial ischemia revisited. The osmolar load，membrane damage，and reperfusion[J].JMol Cell Cardiol，1986，18：769.

[8]谢梅林，顾振纶，钱曾年.懈皮素对在体大鼠心肌缺血再灌性心律失常的保护作用[J].中国药理学与毒理学杂志，1991，5（2）：90-92.

[9]Ayoub CM，Sfeir PM，El-Khatib MF.Amiodarone and reperfusion ventricular fibrillation[J].JCardiothorac Vasc Anesth，2011，25（1）：207.

[10]Mustonen PK，Hippelinen MJ，Pyhnen MJ，et al.Procaine and timing of aortic declamping affect ventricular reperfusion fibrillation[J].Ann Chir Gynaecol，1996，85（1）：52-57.

[11]Komori S，Sano S，Li BH，et al.Effects of bidisomide（SC-40230），a new class I antiarrhythmic agent，on ventricular arrhythmias induced by coronary artery occlusion and reperfusion in anesthetized rats；comparison with mexiletine and disopyramide[J].Heart Vessels，1995，10（1）：7-11.

[12]Tosaki A，Szekeres L，Hearse DJ.JCardiovasc Pharmacol.Metoprolol reduces reperfusion-induced fibrillation in the isolated rat heart：protection is secondary to bradycardia[J].Cardiovascular Research，1987，10（5）：489-497.

[13]李国华，刘步玲.急性心肌梗死溶栓治疗后再灌注心律失常的护理体会[J].临沂医学专科学校学报，2002，24：3-4.

[14]Naito H，Furukawa Y，Chino D，et al.Effects of zatebradine and propranolol on canine ischemia and reperfusion-induced arrhythmias[J]. Eur JPharmacol，2000，388（2）：171-176.

[15]Samantaray A，Chandra A，Panigrahi S.Amiodarone for the prevention of reperfusion ventricular fibrillation[J].JCardiothorac Vasc Anesth，2010，24（2）：239-243.

[16]Vilums M，Overman J，Klaasse E，et al.Understanding of molecular substructures that contribute to hERG K+channel blockade：synthesis and biological evaluation of E-4031 analogues[J].Chem Med Chem，2012，7（1）：107-113.

[17]Chen J，Komori S，Li B，et al.IK independent classⅢactions of MS-551 compared with sematilide and dofetilide during reperfusion in anaesthetized rats[J].Br JPharmacol，1996，119（5）：937-942.

[18]Esentle P，Giambartolomei A，Gensin IG，et al.Coronary reperfusion and bezold-jarisch reflex（bradycardiaand hypotension）[J].Am JCardiol，1983，52（3）：221.

[19]滕旭，贾大林.急性心肌梗死再灌注心律失常的特点及阿托品前处理的影响[J].实用心脑肺血管病杂志，2007，15（11）：815-818.

[20]Yao XJ，Tan YH，Xu ZC，et al.Effects of anisodamine againstmyocardial ischemia-reperfused injuries and antilipid peroxidation[J]. Zhongguo Yao Li Xue Bao，1995，16（2）：152-155.

[21]王阳，马咏梅，张艳萍，等.腺苷对心肌缺血再灌注心律失常的保护作用[J].中国现代医药杂志，2008，10（9）：9-11.

[22]Hanouz JL，Yvon A，Flais F，et al.Propofol decreases reperfusion-induced arrhythmias in amodel of"border zone"between normal and ischemic-reperfused guinea pigmyocardium[J].Anesth Analg，2003，97（5）：1230-1238.

[23]Murry CE，Jeninings RB，Reimer KA.Preconditioning with ischemia：a delay of lethal cell injury in is chemic myocardium[J].Circulation，1986，74（5）：1124-1136.

[24]Cao X，Gu XQ，Yang SJ，et al.The protective effects of IPC on isolated myocardial ischemia/reperfusion injury in rats[J].Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi，2003，19（2）：114-116.

[25]Zhao ZQ，Corvera JS，Halkosm E，et al.Inhibition ofmyocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion comparison with ischemic preconditioning[J].Am JPhysical Heart Circ Physical，2003，285：579-588.

[26]刘微，吉银丽，李冰.粉防己碱对大鼠心肌缺血诱发心律失常的保护作用[J].中国中医药，2009，7（12）：265.

[27]庄学煊，李长潮.当归注射液对大鼠心肌缺血再灌注时心律失常的保护作用[J].中西医结合杂志，1991，1（6）：360-361.

[28]陈少如，陈穗，李秋元.益母草注射液对冠心病患者及大鼠心肌缺血再灌注心律失常的治疗作用[J].临床心血管病杂志，2002，18（10）：490-491.

Research progress of treatment on m yocardial ischem ia-reperfusion arrhythm ia

LIHui1 ZHAO Yanzhi2▲
1.Disease Prevention and Control Center of Shunyi District of Beijing City,Beijing 101300,China;2.Department of Physiology and Pothophysiology,Yanjing Medical College,Capital Medical University,Beijing 101300,China

Coronary heart disease,myocardial infarction and the other common heart diseases are caused by myocardial ischemia,themost effective treatmentmethod to these diseases ismyocardial reperfusion,butmyocardial ischemia-reperfusion injury will be caused by reperfusion,and reperfusion arrhythmia is one of themain manifestations of reperfusion injury.The treatment on reperfusion arrhythmia is somewhat different from the treatment on ischemia arrhythmias.The treatment of reperfusion arrhythmias is continuously innovative in clinical and laboratory at present.This papermainly summarizes the research advance about the treatment on reperfusion arrhythmia.

Ischemia-reperfusion;Reperfusion arrhythmia

R972.2

B

1673-7210（2012）11（b）-0153-03

首都医科大学2011年教育提高质量项目（项目编号：1000950306-1）；首都医科大学燕京医学院2011年度科研自然基金（项目编号：11QD003）。

▲通讯作者

2012-07-19 本文编辑：冯婕）