气道炎症时肥大细胞脱颗粒的神经调控机制△

赵长青 索利敏 祁雪萍

在气道炎症，特别是变应性炎症的发生机制研究中，免疫学机制历来受到重视。但除此机制之外，是否还存在其他作用机制呢?如果存在的话，这些机制对临床治疗有何指导意义?本文以神经肽调控肥大细胞脱颗粒为例，就近年来这方面的研究进展进行简要概述。

哮喘、变应性鼻炎等呼吸道变应性炎症是危及人类健康的全球性疾病，鉴于其逐年递增的发病率以及巨额的医疗费用等，近年来逐渐成为研究焦点［1-2］。截至目前的研究已经初步揭示了此类疾病发病的主要机制。现已明确，该类疾病发病的根本原因是“内外呼应”所致，外因是变应原(allergen)，内因是变应性体质(atopy)。其实质是当外界变应原达到一定浓度时，刺激特应性个体触发由多种细胞调控、多种细胞因子参与、免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)抗体介导的肥大细胞(mast cell，MC)脱颗粒，进而诱发呼吸道炎症［3］。由此可见，这是一种以免疫紊乱为主的疾病。为此，世界卫生组织牵头制定了相关疾病诊疗指南或专家共识，用于指导临床［4-5］。国内相关学术团体也随之结合实际制定了对应的诊疗方案或专家共识［6］。变应性炎症发生时，迁徙并停留在呼吸道黏膜下的MC脱颗粒是发病的中心环节之一，因此无论国外还是国内的相关诊疗指南，在积极预防、改善环境、药物治疗和提倡脱敏等对症、对因治疗环节中，都始终把针对MC脱颗粒的治疗作为关键措施，例如新型抗组胺药物、呼吸道喷雾类激素等。这些举措明显提高了临床疗效，改善了患者的生存质量。

但是毋庸置疑，按照现有的规范进行治疗，虽然确实取得一定疗效，但无论治疗方案还是临床效果并非完美无缺，有时甚至还存在许多差强人意之处。究其原因，主要是对MC脱颗粒的机制尚未完全了解。现有的理论和实践，都比较重视免疫机制，较少关注神经调控机制，特别是感觉神经的调控作用。因此有必要就占据呼吸道变应性炎症发病核心位置的MC脱颗粒机制，从另外一个视角进行深入探讨。

如前所述，MC脱颗粒机制了解比较清楚的是由IgE抗体介导的所谓免疫性脱颗粒，即IgE抗体与MC表面对应受体(FcεRI)特异性结合致敏，结合了IgE抗体的MC与特异性抗原交联后触发脱颗粒。屋尘螨抗原诱发的呼吸道变应性炎症即属于这种发病机制［7］，其特点可以归纳如下:一是必须有变应原的参与(外因);二是这种变应原必须接触到特应性个体(内因);三是其脱颗粒形式属于一种胞吐作用(exocytosis，也称过敏反应性脱颗粒)。简言之，这种脱颗粒的实质是一种免疫反应的结果。

那么就MC脱颗粒的机制而言，除了免疫机制之外，是否还存在其他机制呢?有研究［8-9］发现，神经调控机制，特别是感觉神经的调控机制在MC的脱颗粒中扮演重要角色。这是既往不太引人注目但却可能十分关键的一个机制，足以引起人们的重视。

有研究［10］发现，在促发MC脱颗粒的神经调控因素中，神经肽家族是一个不容忽视的方面。研究证实，呼吸道黏膜中存在大量密集的神经肽及肽能神经末梢。通常把气道黏膜组织中广泛分布的这类不同于传统意义上的神经系统，称为“非肾上腺素能非胆碱能(nonadrenergic noncholinergic，NANC)神经”，也即肽能神经系统(peptidergic nerve system)［11］。这些肽能神经借助神经肽(nueropeptides，NPs)发挥作用。按照功能的不同，NANC神经分为兴奋性NANC(e-NANC)和抑制性NANC(i-NANC)两大类。其中对由感觉神经末梢受到刺激时释放神经肽的研究较为深入。生理状态下，人体存在所谓“轴索反射”，也称轴突反射［12］，即在末梢神经单一轴突的分支，一支产生的兴奋通过分支部位传导到另一支，有时从那里再移向其他神经元。实际上这是一种神经信号放大机制。感觉神经末梢受到刺激时经由“轴索反射”使刺激信号逆行传递到附近相关的神经末梢，“动员”更多的神经末梢释放神经肽，后者一方面作用于呼吸道黏膜组织，诱导血管扩张、通透性增加、炎性渗出、黏膜水肿、黏液分泌亢进、支气管收缩等，形成所谓“神经源性炎症”［8］;另一方面，部分神经肽可以作用于MC，进而诱导其脱颗粒［13］。在上述各类由感觉神经末梢释放的神经肽中，以P物质最为重要［13］。P物质属于兴奋性肽能神经(e-NANC)。

我们研究小组从20世纪90年代开始围绕鼻黏膜神经肽的合成、分布、肽能神经末梢与相关腺体、血管和上皮细胞等的毗邻关系、神经肽受体的分布等，采用免疫组织化学方法(包括免疫荧光技术)在动物模型上进行了研究［14-16］。通过研究，初步搞清了鼻黏膜神经肽及其受体的分布规律以及相关生理学和病理学作用。例如研究提示，当鼻黏膜处于高反应性状态时，鼻黏膜上皮细胞之间以及上皮下血管周围和某些功能细胞(如MC)附近，聚集着大量的肽能神经末梢，同时其对应的受体也广泛分布于鼻黏膜的许多靶目标。许多国内同行还就神经肽的功能等进行了相关研究［17-18］，但是限于当时的研究方法，没有对P物质等神经肽与MC的相关功能进行研究，还不清楚神经肽与MC的这种毗邻关系是一种具有功能意义的形态学和功能学的“耦合”，还是一般意义上的解剖学平行关系。

最新的一些研究［19-21］为揭示神经肽诱导MC脱颗粒的机制提供了新的证据和启示。研究明确提示，病理状态下神经肽可以相对独立地诱导呼吸道炎症。这一发现使得既往有关神经肽在呼吸道炎症中仅扮演“配角”成分的观念得以更新。上述神经肽诱导呼吸道炎症的情况见于使用血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme ，ACE)抑制剂降低血压时［19-20］。由于ACE正常情况下可以降解缓激肽和P物质等促炎性神经肽，使用ACE抑制剂后造成此类神经肽降解障碍，导致大量神经肽聚集而诱发病理状态(血管性水肿等)。另外一种情况是使用一种治疗2型糖尿病的新型药物──二肽基肽酶4(dipeptidyl-peptidase 4，DPP-4)抑制剂时［19，21］，由于 DPP4 抑制剂使生理状态下的神经肽降解发生障碍，导致神经肽大量聚集诱发病理状态。如果同时使用该两类神经肽肽酶抑制剂，则其不良反应具有叠加效果。以上案例有临床病理学研究可资佐证。

更为直接的证据来自P物质对肠道黏膜MC和嗜酸性粒细胞(eosinophil，EOS)作用的研究［22］。P 物质借助速激肽受体(neurokinin-1 receptor，NK1-R)作用于EOS，诱导后者大量释放促肾上腺皮质激素释放激素(corticotrophin—releasing hormone，CRH)，CRH 作用于MC表面相应的CRH受体诱发MC脱颗粒。这是关于P物质借助EOS的“桥梁”作用间接诱导MC实现非免疫性脱颗粒(即不依赖于IgE的脱颗粒机制)的最直接证据。

那么P物质是否可以直接作用于MC调控免疫性脱颗粒呢?已知MC表面分布有2种关键的受体，即NK1-R［23］和 FcεRI［24］，前者对应促炎性神经肽——P物质，后者对应特异性IgE抗体。有研究［25-26］提示，SP借助NK1-R作用于MC，可以导致后者细胞表面另一种受体FcεRI的表达水平发生变化。鉴于 FcεRI是IgE抗体诱导MC脱颗粒的关键环节，P物质完全有可能通过影响FcεRI进而影响MC脱颗粒。目前的研究［25］表明，P物质确实可以影响 MC表面 FcεRI表型并进而调控MC脱颗粒，但相关研究的结果报道不一。

既然已经知道气道变应性炎症的实质是免疫机制紊乱导致的以MC脱颗粒为主的炎性反应，主要由感觉神经末梢释放的部分神经肽类物质可以借助某种目前尚未明了的机制直接或间接作用于该细胞，进而在气道炎症的发病中发挥“推波助澜”的作用，那么如果能把神经肽诱导肥大细胞脱颗粒的这种机制搞清楚，将有助于“另辟蹊径”从另一个角度解密气道炎症发生的病理生理学机制，为将来制定科学的防治策略提供科学依据。

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