神经肽Y在心血管疾病中的研究进展

于福，江洪

(武汉大学人民医院心内科 武汉大学心脏自主神经研究中心 武汉大学心血管病研究所 心血管病湖北省重点实验室，武汉 430060)

近年来，心血管疾病的患病率呈升高趋势。《中国心血管健康与疾病报告2020概要》数据显示，心血管疾病现患人数3.30亿，其中高血压2.45亿、冠心病1 139万、心房颤动487万、心力衰竭890万[1]，给我国卫生体系带来巨大的经济负担，并已发展成一个严重的公共健康卫生问题。神经肽Y是1982年由Tatemoto等[2]首次从猪脑中分离出来的一种由36个氨基酸残基组成的神经递质，与肽YY和胰多肽同属于胰多肽家族。神经肽Y通过与特异性受体结合，在机体中参与多种生理学功能，包括调节情绪、食欲、胃肠动力、激素分泌、免疫稳态、血管舒缩、血管生成、心脏重构、交感神经和迷走神经传递等[3-6]。近年来，由于神经肽Y对血管舒缩[7]、神经递质的释放[8]以及炎症反应的调节作用等[9]引起心血管领域研究者的广泛关注。目前，神经肽Y在心血管疾病中的作用尚缺乏统一认识。现就神经肽Y在心血管疾病发生发展中的作用机制予以综述。

1 神经肽Y的生物学特性

神经肽Y在中枢神经系统及周围神经系统广泛分布。在中枢神经系统，神经肽Y存在于大脑皮质、下丘脑及脑干，而在外周神经系统，神经肽Y主要位于神经节后的交感神经元，并与去甲肾上腺素共同释放，从而响应交感神经刺激，发挥“共递质”的作用。另外，其他组织细胞(如血小板)也可以合成、释放神经肽Y[10]。同时，功能性神经肽Y的生物合成需要通过其前体的裂解产生神经肽Y1～36，随后可在二肽基肽酶4的作用下进一步裂解，从而产生神经肽Y3～36[11]。神经肽Y合成后通过轴浆运输方式运输至突触神经末梢，其中绝大多数储存于大而致密的囊泡，释放后通过激活G蛋白偶联受体(Y1～Y6受体亚型)发挥作用[12]。这些受体介导的信息传导均通过G蛋白偶联进行，可抑制腺苷酸环化酶的生物合成，进而影响钙离子的释放。值得注意的是，这些受体部分具有协同功能，但也表现出不同的肽选择偏好，如Y1受体主要与神经肽Y1～36结合，而Y2受体更倾向于与神经肽Y3～36进行结合。

2 神经肽Y与心血管疾病

神经肽Y通过与心脏自主神经的直接或间接作用调控心脏功能。此外，神经肽Y在心血管疾病中表现出双重作用，而这种双重作用在很大程度上取决于神经肽Y及其受体表达的模式和水平、二肽基肽酶4和肾上腺素能活性[13-15]。目前，已知与心脏相关的神经肽Y受体主要包括Y1、Y2和Y5受体。然而，Stavrakis等[16]通过收集心房颤动患者的左心房组织标本并使用RNA测序检测神经肽Y受体RNA的丰度，发现除上述受体外，Y4受体也与心脏相关。这些神经肽Y受体在多种心血管疾病(包括高血压、冠心病、心律失常和心力衰竭)的发病机制中起重要作用。

2.1神经肽Y与高血压 高血压是目前临床最常见的心血管疾病，也是导致心脑血管意外事件发生的主要原因之一，其发病机制和治疗一直是国内外学者研究的焦点[17]。通常认为自主神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统是维持血压平衡的主要机制[18-19]。大量基础及临床研究发现，神经肽Y与高血压的发生、发展密切相关。如Moreau等[20]研究发现，高血压大鼠血浆中去甲肾上腺素和神经肽Y样免疫反应水平与血压呈显著正相关，提示交感神经释放神经肽Y增加可升高血压并维持血压处于较高水平。但目前神经肽Y影响血压的详尽机制仍不明确。Zhao等[21]研究发现，选择性神经肽Y1受体拮抗剂BIBP3226可以有效抑制外源性神经肽Y的升压反应，提示部分神经肽Y升压作用可能通过神经肽Y1受体介导。进一步的研究发现，神经肽Y与Y1受体结合后发挥血管收缩作用，并增强去甲肾上腺素介导的血管收缩作用[7]，而与Y2及Y5受体结合则可促进内皮细胞中内皮素1的分泌[22]。同样，内皮细胞功能障碍和平滑肌对神经肽Y反应的改变也是高血压模型动脉血管收缩增强的原因之一[23]。神经肽Y还可通过抑制腺苷等内源性扩血管介质对冠状动脉的舒张效应发挥作用。此外，二肽基肽酶4抑制剂西他列汀也可抑制神经肽Y向神经肽Y3～36转化，导致更多的神经肽Y与Y1受体结合，进而促进血管收缩[11]。

神经肽Y对血压的作用还受性别、年龄及运动状况等影响。在此基础上，神经肽Y也参与慢性肾脏病高血压[15]和妊娠高血压[24]的发生发展过程。尽管上述绝大多数研究提示神经肽Y可促进高血压的发生发展，但仍有部分研究发现神经肽Y具有降压作用，可能受神经肽Y的来源以及给药部位的影响。Michalkiewicz等[25]将神经肽Y及其Y1受体拮抗剂BIBP3226注入侧脑室发现，神经肽Y通过Y1受体在中枢神经系统水平发挥显著的降压作用，其增强的信号转导机制可改善一氧化氮缺乏性高血压。因此，神经肽Y对于高血压的影响仍需要大量研究进一步探索。

2.2神经肽Y与冠心病 冠心病是主要的心血管疾病之一，全球病死率较高，以脂质积累、平滑肌细胞增殖、局部血管炎症反应、细胞凋亡、坏死和纤维化为特征，主要为血管内皮细胞损伤后触发的炎症细胞活化以及一系列慢性炎症反应[26]。研究发现，神经肽Y在平滑肌细胞增殖、血管炎症反应等过程中发挥重要作用，其主要机制为交感神经兴奋释放大量神经肽Y，一方面，神经肽Y具有收缩血管、促进平滑肌细胞增殖、激活血小板和炎症因子以及介导胰岛素抵抗等效应[27-30]；另一方面，神经肽Y与动脉粥样硬化的危险因素(如高血压、糖尿病、血脂异常、肥胖、饮酒及吸烟)之间有密切联系[5-6,31-33]。Li等[34]研究发现，血管成形术可上调大鼠血小板和神经肽Y水平，进而激活Y1和Y5受体，促进新生内膜形成。同时，神经肽Y水平升高会引发血栓形成动脉粥样硬化样病变和血管闭塞。Ruohonen等[35]对小鼠的研究显示，神经肽Y被输送至颈动脉损伤部位后，斑块病变面积增加50%，且斑块内血小板聚集显著增加，另外Y1、Y5受体表达显著升高。提示神经肽Y1、Y5受体可能参与动脉粥样硬化过程中血小板的聚集和黏附，从而加速动脉粥样硬化斑块的形成。同时，神经肽Y可通过直接或间接的血管收缩作用导致冠状动脉痉挛或狭窄[36]。内皮功能障碍后，升高的神经肽Y可介导血管平滑肌细胞的脂质吸收，进而促进血管平滑肌细胞向泡沫细胞转化，而泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化过程中极为重要的步骤[29]。此外，内皮中二肽基肽酶4分泌增多可增加神经肽Y1～36向神经肽Y3～36的裂解[37]，而神经肽Y3～36对Y2和Y5受体具有更高的结合亲和力，使神经肽Y活性朝促血管生成的方向发展，进一步增强了斑块内新生血管形成和病变的易损性[38]。另有研究表明，神经肽Y过表达的小鼠血管周围肥大细胞的活性明显升高，提示神经肽Y可能部分通过激活肥大细胞而影响斑块进展，且体外神经肽Y诱导小鼠肥大细胞活化可导致促动脉粥样硬化介质(白细胞介素-6、类胰蛋白酶等)的释放[39]。既往研究提示，运动训练可以减轻斑块负担并增加动脉粥样硬化斑块的稳定性，而近年研究表明运动介导的抗动脉粥样硬化作用部分是通过下调动脉中神经肽Y及其受体(尤其是Y1受体)的表达来实现[40]。

急性冠状动脉综合征的发病率和病死率呈上升趋势[41]。Herring等[42]研究发现，神经肽Y水平较高的ST段抬高型心肌梗死患者微血管阻力指数更高，而冠状动脉血流储备明显降低，并在此基础上发现神经肽Y通过增加血管平滑肌钙波引起大鼠冠状动脉微血管收缩，显著增加Langendorff心脏的冠状动脉阻力和梗死面积，且这些作用可被神经肽Y1受体拮抗剂BIBO3304阻断，提示神经肽Y受体拮抗剂可能作为一种经皮冠状动脉介入治疗的新型辅助方法。此外，Halawa和Salomon[4]对82例急性心肌梗死溶栓治疗后患者进行观察，发现未再通者血浆神经肽Y水平仍较高，而再通者血浆神经肽Y水平下降，且血浆神经肽Y水平与急性心肌梗死后5 d的左心室射血分数呈显著负相关；随访30 d后，21例患者出现左心室收缩功能不全，左心室射血分数<40%，其中11例患者出现心力衰竭的临床症状；进一步的多元回归分析显示，神经肽Y>60 pg/ml是导致左心室收缩功能不全的独立影响因素。表明神经肽Y在急性心肌梗死后左心室重构中同样起重要作用，而降低神经肽Y水平可能有效改善心肌梗死后心室重构。Huang等[43]研究发现，在心肌梗死大鼠和缺氧/过氧化氢处理的心肌细胞中神经肽Y表达显著增加；与心肌梗死大鼠相比，神经肽Y基因敲除大鼠的梗死面积减小，血清乳酸脱氢酶活性、心肌细胞凋亡以及胱天蛋白酶3的表达和活性显著降低，心脏收缩功能明显改善。综上所述，神经肽Y作为一种加剧动脉粥样硬化进展的危险因素，参与心肌缺血时对交感神经活性的反应，并在急性缺血过程中发挥重要作用，而近年来不断出现的神经肽Y受体拮抗剂可能成为治疗动脉粥样硬化及再狭窄的新策略。

2.3神经肽Y与心律失常 心律失常与心脏自主神经系统失衡有关，其中恶性室性心律失常的发生往往伴随心脏交感神经的过度激活[44]。神经肽Y作为一种交感神经递质，在交感神经兴奋后被大量释放，可能在心律失常的触发、维持过程中扮演重要角色。但目前关于神经肽Y对心脏传导系统直接作用的研究较少。近年来，有研究者在猪模型上通过刺激星状神经节引起交感神经兴奋，之后给予高剂量普萘洛尔(1.0 mg/kg)，发现交感神经刺激介导的电生理效应仍存在，且激活恢复间期仍有缩短，但给予神经肽Y1受体拮抗剂BIBO3304可在增强肌力的同时降低这些电生理效应，表明交感神经的部分电生理效应由神经肽Y介导[45]。而Stavrakis等[16]通过测量阵发性、持续性及长期持续性心房颤动患者左心房中神经肽Y受体RNA的丰度发现，3种类型心房颤动患者均不表达神经肽Y3受体，而与阵发性心房颤动患者相比，持续性、长期持续性心房颤动患者除表达神经肽Y2受体外，神经肽Y1、Y4及Y5受体表达水平均显著升高，表明左心房神经肽Y受体表达水平与心房颤动进展有关。近年也有研表证明，神经肽Y可显著增加大鼠ST段抬高型缺血再灌注模型中室性心动过速和心室颤动的发生率，而应用神经肽Y1受体拮抗剂BIBO3304可预防这一现象的发生[46]。因此，抑制神经肽Y1受体的药物与β受体阻滞剂可能具有协同作用，未来可能作为一种新的抗心律失常治疗方法。

2.4神经肽Y与心力衰竭 慢性心力衰竭是心血管疾病发展的终末阶段，交感神经持续兴奋是主要的病理生理机制之一，当发生心力衰竭时，机体交感神经代偿性兴奋，心率加快、心排血量增加，以维持机体的正常血供，同时心脏做功增加，失代偿期心力衰竭则进一步加剧[47]。近年来心力衰竭的诊疗水平已显著提高，但病死率仍较高，研究显示，心力衰竭患者的住院病死率为4.1%[48]。神经肽Y作为具有血管活性的神经递质，普遍存在于交感神经末梢，可导致心力衰竭进一步加重。神经肽Y除对血管的收缩作用外，还可在小冠状动脉水平拮抗由于心肌细胞缺血缺氧而产生的扩血管代谢产物(如腺苷)介导的冠状动脉扩张作用，进而促进慢性心力衰竭患者血管扩张。Schwertfeger等[8]发现神经肽Y通过激活突触前Y2受体抑制人心脏副交感神经传递，鉴于充血性心力衰竭中交感神经系统活动增强同时副交感神经活动往往受到抑制[49]，神经肽Y可能是心力衰竭患者副交感神经传递受损的原因之一。研究发现，神经肽Y还具有负性变时、变力作用[50]。此外，神经肽Y可破坏大鼠心肌细胞的线粒体结构、干扰其能量代谢[51]，还可以介导心肌肥大以及激活心肌成纤维细胞[52]，而后者往往是心力衰竭过程的关键步骤。ÖzkaramanlGür等[53]的研究发现，心力衰竭患者神经肽Y水平较高可能与脑钠肽水平以及反映心力衰竭严重程度的超声心动图参数有关。神经肽Y不仅参与心力衰竭的发生发展，还与其预后联系紧密。Ajijola等[12]研究发现，稳定性心力衰竭患者冠状窦神经肽Y水平与患者的不良结局有关，神经肽Y水平越高，复合终点事件(死亡、心脏移植及心室辅助装置放置)的发生率越高，预后越差，且冠状窦神经肽Y水平升高的机制可能是神经元释放增加而不是合成增加，但需要进一步的研究证实。

3 小 结

神经肽Y通过影响血压、血管收缩、斑块形成、神经递质释放以及炎症反应等在多种心血管疾病过程中扮演关键角色，神经肽Y受体拮抗剂的使用可能具有重要的临床应用价值。但神经肽Y的作用范围极其广泛，且多种受体亚型的心脏保护或致病作用仍不明确。由于神经肽Y在血浆和局部组织中的水平可能存在差异，其真实水平较难检测。未来仍需大量基础及临床研究进一步明确神经肽Y及其不同受体亚型在心血管疾病中的作用，以探究神经肽Y作为心血管疾病治疗靶点的潜在应用价值。