周围神经中许旺细胞特异性标记物

刘璋寅 综述 沈尊理 审校

周围神经中许旺细胞特异性标记物

刘璋寅 综述 沈尊理 审校

周围神经损伤后，其近、远端神经纤维将发生瓦勒氏变性（Wallerian degeneration）。许旺细胞（Schwann Cell）起源于神经嵴细胞，是周围神经的种子细胞。目前周围神经损伤的修复，主要围绕神经内部结构重建，促进神经纤维再生进行。通过特异性标记物标记、识别移植的许旺细胞，对神经移植效果的评价至关重要。本文就许旺细胞比较常见的特异性标记物进行综述，以期为许旺细胞在周围神经损伤及组织工程方面的应用提供帮助。

许旺细胞 周围神经损伤 特异性标志物

19世纪中期，细胞学说共同创立者之一的Theodore Schwann发现了一种起源于神经嵴细胞，在外周神经系统包绕轴突的特定细胞，即现在众所周知的许旺细胞（Schwann cell）。虽然神经元是构成神经系统的基础，但是胶质细胞，如许旺细胞对于神经元的功能以及存活是必不可少的。许旺细胞能够参与形成髓鞘包绕轴突，定向导引神经元生长，以及消除细胞碎片。周围神经损伤后，神经组织会发生瓦勒氏变性，此时许旺细胞能够迅速进行有丝分裂，参与损伤修复。远端轴索及髓鞘伤后数小时即发生结构改变，2～3 d逐渐分解成小段或碎片；5～6 d后，吞噬细胞增生，吞噬清除碎裂溶解的轴索和髓鞘。与此同时，许旺细胞再生，使近端再生的神经纤维可长入许旺细胞形成的鞘中。在体内，正常生理情况下最终包绕不同的轴突，以及损伤后修复过程，即所谓的分化和去分化的过程中，许旺细胞在不同的时期由于其所处阶段不同（包括：Schwann cell precursor；immature Schwann cells；Pro-myelinating Schwann cells；myelinating Schwann cells；non-myelinating Schwann cells）[1]，其表达的标志物是不同的。许旺细胞作为周围神经的种子细胞，目前已经发现其特异性标志物有很多，通过这些特定时期的标志物来鉴别体内许旺细胞所处的阶段，或者对体外培养的许旺细胞进行鉴定，对于神经移植的效果评价以及周围神经的研究至关重要。

1 S100蛋白

S100蛋白是一种低分子量（9～13 KDa）的多基因家族成员之一的钙离子结合蛋白。该家族共包含19个成员，各自表达于体内多种细胞中。其中，S100b（之前称作S100β）大量存在于中枢神经系统及周围神经系统，包括黑色素细胞、软骨细胞、脂肪细胞等。S100定位于细胞质和细胞核，表达于immature Schwann cells，myelinating Schwann cells，nonmyelinating Schwann cells[2-4]。S100能够参与各种钙离子依赖性的细胞内的调节过程，例如蛋白磷酸化、细胞增殖（包括致瘤性转化），以及细胞分化[5]。

在人类的外周神经系统中，S100蛋白主要存在于包括神经干中的成熟许旺细胞，感觉神经、交感神经和肠神经节中的卫星胶质细胞，以及肾上腺髓质的支持细胞等细胞中[6]。正常神经中，S100仅限于许旺细胞的细胞质内和细胞膜上，在轴突上不表达；损伤神经中，S-100表达显著减少，是由于许旺细胞含量的减少，以及这些细胞中S100蛋白含量的减少。有研究认为，轴突对于许旺细胞的成熟具有重要的作用，S100蛋白对于轴突的再生具有刺激和诱导作用[7]。S100蛋白的出现是许旺细胞的成熟和神经再生的表现，也是损伤后神经功能恢复过程的基础[8]。Duobles等[9]的实验证实，对于损伤后的周围神经，S100蛋白与许旺细胞的急性反应、增殖重建等功能有关，能反映许旺细胞的功能活化状态，S100蛋白对于损伤修复起到重要作用，这种作用可能是通过旁分泌机制产生的。

2 P75NTR

P75神经营养因子受体（P75NTR）为与神经营养因子结合的跨膜I型蛋白，是肿瘤坏死因子（TNF）超家族成员，是已知最早分离出来的神经营养因子（Neurotrophins）低亲和力受体，主要能够结合NGF、BDNF、NT-3和NT-4等神经营养因子，在神经细胞的早期发育过程中丰富表达。该蛋白能通过不同的信号转导通路介导神经细胞存活或者凋亡[10]。P75NTR定位于细胞膜上，表达于immature Schwann cells和nonmyelinating Schwann cells[11]。

周围神经损伤的再生过程中，轴突的信号分子，如NRG和神经营养因子等，能够通过许旺细胞来调节髓鞘再生[12-15]。大量研究表明，NGF和BDNF通过介导P75NTR的信号转导，在髓鞘形成的过程中发挥重要功能[13，16]。P75NTR在未损伤的周围神经中只表达于immature Schwann cells和nonmyelinating Schwann cells；当神经损伤后，即在去分化的过程中，原来不表达P75NTR的myelinating Schwann cells中的P75NTR表达量迅速升高[17，18]。P75NTR-null小鼠的坐骨神经损伤后，髓鞘再生受到抑制，说明P75NTR在体内髓鞘再生过程中有着重要的作用[19-20]。此外，由于周围神经损伤引起的轴突信号缺失，抑制这种信号缺失可能会刺激P75NTR在损伤后脱髓鞘过程中的许旺细胞中表达提高[21]。

3 GFAP（Glial fibrillary acidic protein）

GFAP是一种胞浆内的丝状蛋白，在星形胶质细胞中构成细胞骨架，被公认为是星形胶质细胞的最具有特异性的标志物。它是中间纤维家族的胶质细胞特异性成员，该家族包括一些细胞类型特定的丝状蛋白，有相似的结构，具有维持细胞骨架的功能[22]。在功能上，GFAP对于星形胶质细胞的运动性，以及在星形胶质细胞成型过程中，提供细胞结构的稳定性[23]。与星形胶质细胞不同，许旺细胞需要从较小直径的轴突中持续获得神经营养物质，才能表达GFAP 24。GFAP在许旺细胞中于immature Schwann cells和non-myelinating Schwann cells中表达，定位于胞浆内[25]，在许旺细胞发育的相对晚期出现表达，而在形成髓鞘时的myelinating Schwann cells中不表达。产生这种现象的原因是由于相对于myelinating Schwann cells，non-myelinating Schwann cells与胚胎和新生细胞的表面蛋白的表达更加相似[26]。另有文献报道，在正常的周围神经的许旺细胞中检测不到GFAP27，反而在轴突神经病变中许旺细胞表达GFAP增高[28]，且在轴突神经病变过程中GFAP阳性的许旺细胞的百分比明显高于脱髓鞘性神经疾病[29]。损伤敲除GFAP的小鼠的周围神经后发现，许旺细胞的增殖受到抑制，同时神经再生的时间延迟[30]。

4 许旺细胞相关转录因子

一些参与许旺细胞的生长及分化的转录因子，如Sox10、Krox20（Egr2）和 Oct6（SCIP）等，对于许旺细胞是至关重要的。这些转录因子在许旺细胞中表达，能够作为许旺细胞的标志物。

4.1 Soxl0

Sox10的序列与SRY转录因子家族同源，是包含HMG（High mobility group）的DNA结合结构域的转录因子[31-32]，与Oct6有协同促进神经胶质细胞发育及成熟的作用，是参与神经嵴细胞后期形成、许旺细胞和黑色素细胞特异性分化，维持神经嵴正常发育的转录因子，是神经嵴细胞标志物[33-34]。在周围神经系统和中枢神经系统中，Sox10在新生的神经嵴细胞和随后发育的胶质细胞中高度表达[35-36]。Sox10表达于所有阶段的许旺细胞中，定位于核内[37]。同时，Sox10也是唯一已知的参与神经嵴细胞向神经胶质细胞分化所必须的转录因子，能通过调节ErbB3（编码NRG1的受体）的表达，从而调控髓鞘蛋白0（Mpz）的编码，影响周围神经系统的髓鞘形成[1]。近来发现，Sox10的突变是引起周围神经病变的原因之一[38]。不管是小鼠还是人类，Sox10蛋白缺失或变异后，通常会导致发育缺陷和先天性疾病。人类Sox10变异后会引起神经嵴细胞的功能结构异常[39-41]，包括Waardenburg综合征等神经系统疾病。Sox10的过度表达能够促使神经嵴细胞在所有的背根神经管道中迁移，抑制其分化，并且使这些细胞停留在未分化阶段[42]。有学者合成了一种名为Sox10-Venus的小鼠，在所有表达Sox10的组织中均能检测到Venus绿色荧光标记，可以通过该小鼠来实时探测Sox10在正常生理过程以及病理过程中的表达，从而应用于神经嵴细胞的研究[43]。

4.2 Krox20（EGR2，early growth response protein 2）

Krox20是种锌指蛋白，是能够与位于HOXA4启动子的2个特异性DNA位点结合的转录因子。Krox20只表达于promyelinating Schwann cells 和 myelinating Schwann cells[44-45]，定位于细胞核。Krox20对于immature Schwann cells转变为myelinating Schwann cells的过程至关重要；同时，它也能抑制细胞死亡与增殖[4]。Krox20与Sox10相互作用使myelinating Schwann cells中的MPZ水平升高。Krox20敲除的promyelinating Schwann cells虽然能够以正常形成有髓鞘纤维的方式，以1:1（许旺细胞:轴突）的比例与轴突相结合，但是这些许旺细胞并没有正常的功能，不能最终包绕轴突，同时也不能激活髓鞘特异性基因（如MPZ的产生[46]。由此可见，Krox20对于myelinating Schwann cells的终末分化是不可缺少的。

4.3 Oct6（SCIP，suppressed cAMP-inducible POU）

Oct6是POU转录因子的家族成员之一，POU结构域是一种DNA结合结构域，它能够识别和结合一个共有的八聚体基序（ATGCAAAT）[47]，使Oct6参与早起胚胎形成和神经形成。Oct6定位于核内，在许旺细胞中表达在immature Schwann cells，pro-myelinating Schwann cells 和 myelinating cells[48]。 在胚胎发育过程中，Oct6的基因表达最早出现在immature Schwann cells，在pro-myelinating Schwann cells和出生后1周的早期myelinating Schwann cells中到达峰值，随后其表达逐渐下调[49-50]。Oct6通过调节一系列下游基因，包括Krox20等，参与调节髓鞘形成和髓鞘相关基因的表达（包括MPZ，MBP 等）的过程[51-52]。

5 髓鞘相关蛋白

在周围神经系统中，当许旺细胞与轴突发生接触，髓鞘形成便开始发生，许旺细胞的细胞质扁平状延伸，呈螺旋状包绕轴突，最终形成髓鞘。因此，髓鞘相关蛋白能作为许旺细胞的标志物。这些标志物包括MBP、MPZ、PMP22和MAG等，通常只表达在myelinating Schwann cells中。

5.1 MBP（Myelin Basic Protein）

MBP在周围神经系统和中枢神经系统中都有表达。中枢性MBP由少突胶质细胞合成和分泌，在脑白质中含量最高；周围性MBP由许旺细胞合成和分泌，存在于周围神经髓鞘中。MBP位于髓鞘脂浆膜面，髓鞘螺旋化致密部，是一种表达于成熟晚期myelinating Schwann cells的髓鞘蛋白[53]。它能与髓鞘脂质结合，维持髓鞘结构和功能的稳定，在神经纤维中起绝缘和快速传导作用，并在髓鞘形成过程中具有启动作用。其水平变化可反映脑白质少突胶质细胞髓鞘损伤的严重程度，是中枢神经系统损害和急性脱髓鞘的客观生化指标[54]。各种原因导致的髓鞘破坏均可造成MBP在血清或脑脊液中浓度增高。因此，血清和脑脊液MBP的测定在一定程度上反映了中枢神经系统有无实质性损害，特别是有无髓鞘脱失，其含量的高低反映了损害范围的严重程度[55]，并可以根据其水平估计预后。有研究认为，MBP是惟一以mRNA形式转运通过许旺细胞的胞质，在胞膜螺旋化插入处翻译并表达的髓鞘蛋白分子[56]。少突细胞和许旺细胞能通过使用不同的调控元件来调节转录MBP，Taveggia等[57]发现，MBP基因上游的一个9 Kb的增强子(MBPSCE1)能够在转基因小鼠的许旺细胞中激活另外一个髓鞘基因Mpz，从而证明该增强子可以通过不同的机制来激活许旺细胞和少突胶质细胞。

5.2 MPZ（Myelin Protein Zero）

MPZ是周围神经髓鞘的主要蛋白，是一种高度保守的跨膜糖蛋白，参与构成超过50%的髓鞘多肽成分[58]。MPZ定位于细胞膜，表达在myelinating Schwann cells[59-60]。研究发现，许旺细胞通过MPZ蛋白的表达，使细胞与细胞之间发生粘附，从而使许旺细胞紧密包裹髓鞘，有利于髓鞘形成。这种紧密包裹不仅与MPZ相关，而且也与MAG有关，该机制可能是首先需要MPZ与MAG浆膜之间的相互作用，同时可能需要一些其他的表面分子参与神经元-胶质细胞的相互作用[61]。MPZ缺陷能够引起多种周围神经系统疾病，包括腓骨肌萎缩症（CMT）、先天性髓鞘形成不足性神经病和Roussy-Levy综合征等[62-64]。

5.3 PMP22（Peripheral Myelin Protein 22）

PMP22是表达在成熟周围神经髓鞘结构域致密部的一种微量跨膜结构蛋白，是成熟的成髓鞘许旺细胞的标志蛋白之一，其表达早于MBP[53]。PMP22通常主要表达在成熟髓鞘结构域的致密部，参与了髓鞘化过程的调控，影响Schwann细胞胞膜的螺旋化、髓鞘的厚度及稳定性[65]，并参与调控Schwann细胞的增殖和凋亡[66]。在发育过程中，PMP22被认为存在双重表达模式：一种是作为出现在髓鞘化过程末期的髓鞘特异蛋白，另一种是作为non-myelinating Schwann cells的胞膜蛋白。这两种方式的并存提示PMP22在周围神经中的状态和功能不是单一的[67]。在正常myelinating Schwann cell中，大部分PMP22由于泛素化而被蛋白酶体迅速降解[68]，仅有小部分可达到许旺细胞的胞膜并表达[69]。另外，Gabriel等[70]用PMP22免疫鼠诱发了实验性自身免疫神经炎(EAN)，提示该蛋白应为潜在的自身抗原。

5.4 MAG（Myelin-Associated Glycoprotein）

目前得到证实的一种能介导神经元和神经胶质相互作用，并参与形成致密髓鞘的分子就是MAG。MAG是中枢神经系统和周围神经系统中的一种髓鞘成分，分别占髓鞘蛋白的1%和0.1%。它是一种跨膜糖蛋白，表达于myelinating Schwann cells。MAG是免疫球蛋白超家族成员之一，该家族的众多成员都能促进CNS或PNS的神经元突起生长。免疫组化研究结果表明，MAG定位于少突细胞和许旺细胞的表面，在轴突形成髓鞘的起始阶段就可检测到。在髓鞘化的轴突中，它定位于髓鞘膜的最里层，直接和轴突相接触。MAG在髓鞘和轴突界面的特殊定位以及它在发育中的早期表达，提示该分子可能介导了轴突与胶质细胞间的早期相互作用，参与髓鞘化的启动及髓鞘化轴突与胶质突起之间稳定连接的维持[71]。Shwab等（1993年）最早发现在中枢神经系统中有潜在的生长抑制活动，并指出这种抑制与髓鞘有关，而MAG即是首先被鉴定出的具有轴突再生抑制作用的髓鞘蛋白。Wong等[72]在视神经受损后用激光急性选择性地灭活MAG分子，发现有大量的视网膜轴突再生，并通过了含有CNS髓鞘的损伤部位，推断MAG是髓鞘来源的神经抑制分子的主要成分。据报道，出生4 d以上的DRG神经元与表达MAG的细胞共培养时，突起延长减少约50%，而与小于4 d的神经元共培养时反而促进突起的生长[73]。因此，MAG的功能具有双重性。

5.5 GAP43（Growth Associated Protein 43）

GAP43是一种特异性的与神经细胞发育相关的酸性膜磷脂蛋白，被认为是神经元发育和再生的一个内在决定因子，定位在细胞膜，表达于immature Schwann cells和nonmyelinating Schwann cells[6]。GAP43通过加速生长锥基底部胞浆膜的扩张而促进轴突的延生，是神经元再生和可塑性的分子标志物。体外培养脊髓神经元的结果表明，GAP43的表达与神经元轴突生长一致。在发育成熟的中枢神经系统中，成熟神经元轴突的生长和突触的可塑性处于抑制状态。当轴突受到损伤后，轴突的延长和重建可被重新诱导，诱导与神经轴突向外生长依赖于有关蛋白的合成，GAP43就是表达明显的蛋白之一。GAP43的表达是评估轴突损伤和再生反应的重要指标[74]。GAP43的表达产物主要位于轴突生长锥质膜面，通过加速生长锥基部胞浆膜的扩张而促进轴突生长[75]。许旺细胞对轴突远端的修复作用就是启动许旺细胞合成GAP43，增强GAP43的表达，加速生长锥形成。GAP43还可促进神经在肌肉神经接头处的生长[76]。一般认为，成年动物的周围神经系统中GAP43表达水平很低，但是当其周围神经损伤后其表达明显增高[77]。GAP43高表达是神经再生的典型特征，在轴突重建过程中，新生发芽末梢中GAP43含量非常高。只要突触重建进行，即使无轴突延伸，GAP43的表达也会在高水平进行。而一旦重建完成，GAP43及其mRNA含量便骤然下降，甚至消失[78]。

6 展望

虽然周围神经损伤在整形外科仍属难点，但是目前在组织工程人工神经构建和神经移植等方面都有了较快的发展。以往的研究注重以许旺细胞为支持的神经元细胞，而忽视了许旺细胞在神经元内的稳态与神经病变中的关键作用。许旺细胞作为周围神经的种子细胞，正在日益得到重视，对于许旺细胞及其特异性标记物的发现及深入研究，让人们对周围神经损伤的治疗有了更开阔的视野。今后的周围神经损伤的治疗肯定会摆脱以往的单一模式，以更加精细准确的手术，与人工神经构建移植相结合，这将是今后周围神经损伤修复的发展方向。

[1]Jessen KR,Mirsky R.The origin and development of glial cells in peripheral nerves[J].Nat Rev Neurosci,2005,6(9):671-682.

[2]Conrad AH,Albrecht M,Pettit-Scott M,et al.Embryonic corneal Schwann cells express some Schwann cell marker mRNAs,but no mature Schwann cell marker proteins[J].Invest Ophthalmol Vis Sci,2009,50(9):4173-4184.

[3]Finzsch M,Schreiner S,Kichko T,et al.Sox10 is required for Schwann cell identity and progression beyond the immature Schwann cell stage[J].J Cell Biol,2010,189(4):701-712.

[4]Bhatheja K,Field J.Schwann cells:origins and role in axonal maintenance and regeneration[J].Int J Biochem Cell Biol,2006,38(12):1995-1999.

[5]Donato R.Functional roles of S100 proteins,calcium-binding proteins of the EF-hand type[J].Biochim Biophys Acta,1999,1450(3):191-231.

[6]Yu WM,Yu H,Chen ZL,et al.Disruption of laminin in the peripheral nervous system impedes nonmyelinating Schwann cell development and impairs nociceptive sensory function[J].Glia,2009,57(8):850-859.

[7]Spreca A,Rambotti MG,Rende M,et al.Immunocytochemical localization of S-100b protein in degenerating and regenerating rat sciatic nerves[J].J Histochem Cytochem,1989,37(4):441-446.

[8]张殿英,姜保国,傅忠国,等.周围神经损伤后S-100蛋白的分布和变化研究[J].中国矫形外科杂志,2002,9(4):348-349.

[9]Duobles T,Lima Tde S,Levy Bde F,et al.S100beta and fibroblast growth factor-2 are present in cultured Schwann cells and may exert paracrine actions on the peripheral nerve injury[J].Acta Cir Bras,2008,23(6):555-560.

[10]Soilu-Hanninen M,Ekert P,Bucci T,et al.Nerve growth factor signaling through p75 induces apoptosis in Schwann cells via a Bcl-2-independent pathway[J].J Neurosci,1999,19(12):4828-4838.

[11]Jung J,Cai W,Jang SY,et al.Transient lysosomal activation is essential for p75 nerve growth factor receptor expression in myelinated Schwann cells during Wallerian degeneration[J].Anat Cell Biol,2011,44(1):41-49.

[12]Meyer M,Matsuoka I,Wetmore C,et al.Enhanced synthesis of brain-derived neurotrophic factor in the lesioned peripheral nerve:different mechanisms are responsible for the regulation of BDNF and NGF mRNA[J].J Cell Biol,1992,119(1):45-54.

[13]Zhang JY,Luo XG,Xian CJ,et al.Endogenous BDNF is required for myelination and regeneration of injured sciatic nerve in rodents[J].Eur J Neurosci,2000,12(12):4171-4180.

[14]Hu X,He W,Diaconu C,et al.Genetic deletion of BACE1 in mice affects remyelination of sciatic nerves[J].FASEB J,2008,22(8):2970-2980.

[15]Zhang L,Ma Z,Smith GM,et al.GDNF-enhanced axonal regeneration and myelination following spinal cord injury is mediated by primary effects on neurons[J].Glia,2009,57(11):1178-1191.

[16]Xiao J,Kilpatrick TJ,Murray SS.The role of neurotrophins in the regulation of myelin development[J].Neurosignals,2009,17(4):265-276.

[17]Heumann R,Korsching S,Bandtlow C,et al.Changes of nerve growth factor synthesis in nonneuronal cells in response to sciatic nerve transaction[J].J Cell Biol,1987,104(6):1623-1631.

[18]Taniuchi M,Clark HB,Schweitzer JB,et al.Expression of nerve growth factor receptors by Schwann cells of axotomized peripheral nerves:ultrastructural location,suppression by axonal contact,and binding properties[J].J Neurosci,1988,8(2):664-681.

[19]Song XY,Zhou FH,Zhong JH,et al.Knockout of p75(NTR)impairs re-myelination of injured sciatic nerve in mice[J].J Neurochem,2006,96(3):833-842.

[20]Tomita K,Kubo T,Matsuda K,et al.The neurotrophin receptor p75NTR in Schwann cells is implicated in remyelination and motor recovery after peripheral nerve injury[J].Glia,2007,55:1199-208.

[21]Bolin LM,Shooter EM.Neurons regulate Schwann cell genes by diffusible molecules[J].J Cell Biol,1993,123(1):237-243.

[22]Coulombe PA,Wong P.Cytoplasmic intermediate filaments revealed as dynamic and multipurpose scaffolds[J].Nat Cell Biol,2004,6(8):699-706.

[23]Eng LF,Ghirnikar RS,Lee YL.Glial fibrillary acidic protein:GFAP-thirty-one years(1969-2000)[J].Neurochem Res,2000,25(9-10):1439-1451.

[24]Mokuno K,Kamholz J,Behrman T,et al.Neuronal modulation of Schwann cell glial fibrillary acidic protein(GFAP)[J].Neurosci Res,1989,23(4):396-405.

[25]Jessen KR,Mirsky R.Nonmyelin-forming Schwann cells coexpress surface proteins and intermediate filaments not found in myelinforming cells:a study of Ran-2,A5E3 antigen and glial fibrillary acidic protein[J].J Neurocytol,1984,13(6):923-934.

[26]Jessen KR,Morgan L,Stewart HJ,et al.Three markers of adult non-myelin-forming Schwann cells,217c(Ran-1),A5E3 and GFAP:development and regulation by neuron-Schwann cell interactions[J].Development,1990,109(1):91-103.

[27]Memoli VA,Brown EF,Gould VE.Glial fibrillary acidic protein(GFAP)immunoreactivity in peripheral nerve sheath tumors[J].Ultrastruct Pathol,1984,7(4):269-275.

[28]Mancardi GL,Cadoni A,Tabaton M,et al.Schwann cell GFAP expression increases in axonal neuropathies[J].J Neurol Sci,1991,102(2):177-183.

[29]Bianchini D,De Martini I,Cadoni A,et al.GFAP expression of human Schwann cells in tissue culture[J].Brain Res,1992,570(1-2):209-217.

[30]Triolo D,Dina G,Lorenzetti I,et al.Loss of glial fibrillary acidic protein(GFAP)impairs Schwann cell proliferation and delays nerve regeneration after damage[J].J Cell Sci,2006,119(Pt 19):3981-3993.

[31]Bowles J,Schepers G,Koopman P.Phylogeny of the SOX family of developmental transcription factors based on sequence and structural indicators[J].Dev Biol 2000,227(2):239-255.

[32]Wegner M.From head to toes:the multiple facets of Sox proteins[J].Nucleic Acids Res,1999,27(6):1409-1420.

[33]Crane JF,Trainor PA.Neural crest stem and progenitor cells[J].Annu Rev Cell Dev Biol,2006,22:267-286.

[34]Delfino-Machín M,Chipperfield TR,Rodrigues FS,et al.The proliferating field of neural crest stem cells[J].Dev Dyn,2007,236(12):3242-3254.

[35]Kuhlbrodt K,Schmidt C,Sock E,et al.Functional analysis of Sox10 mutations found in human Waardenburg-Hirschsprung patients[J].J Biol Chem,1998,273(36):23033-23038.

[36]Southard-Smith EM,Kos L,Pavan WJ.Sox10 mutation disrupts neural crest development in Dom Hirschsprung mouse model[J].Nat Genet,1998,18(1):60-64.

[37]Jagalur NB,Ghazvini M,Mandemakers W,et al.Functional dissection of the Oct6 Schwann cell enhancer reveals an essential role for dimeric Sox10 binding[J].J Neurosci,2011,31(23):8585-8594.

[38]Finzsch M,Schreiner S,Kichko T,et al.Sox10 is required for Schwann cell identity and progression beyond the immature Schwann cell stage[J].J Cell Biol,2010,189(4):701-712.

[39]Inoue K,Khajavi M,Ohyama T,et al.Molecular mechanism for distinct neurological phenotypes conveyed by allelic truncating mutations[J].Nat Genet,2004,36(4):361-369.

[40]Inoue K,Tanabe Y,Lupski JR.et al.Myelin deficiencies in both the central and the peripheral nervous systems associated with a Sox10 mutation[J].Ann Neurol,1999,46(3):313-318.

[41]Pingault V,Bondurand N,Kuhlbrodt K,et al.Sox10 mutations in patients with Waardenburg-Hirschsprung disease[J].Nat Genet,1998,18(2):171-173.

[42]McKeown SJ,Lee VM,Bronner-Fraser M,et al.Sox10 overexpression induces neural crest-like cells from all dorsoventral levels of the neural tube but inhibits differentiation[J].Dev Dyn,2005,233(2):430-444.

[43]Shibata S,Yasuda A,Renault-Mihara F,et al.Sox10-Venus mice:a new tool for real-time labeling of neural crest lineage cells and oligodendrocytes[J].Mol Brain,2010,3:31.

[44]Le N,Nagarajan R,Wang JY,et al.Analysis of congenital hypomyelinating Egr2Lo/Lo nerves identifies Sox2 as an inhibitor of Schwann cell differentiation and myelination[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2005,102(7):2596-2601.

[45]Friedrich RP,Schlierf B,Tamm ER,et al.The class III POU domain protein Brn-1 can fully replace the related Oct-6 during Schwann cell development and myelination[J].Mol Cell Biol,2005,25(5):1821-1829.

[46]Topilko P,Schneider-Maunoury S,Levi G,et al.Krox-20 controls myelination in the peripheral nervous system[J].Nature,1994,371:796-799.

[47]Phillips K,Luisi B.The virtuoso of versatility:POU proteins that flex to fit[J].J Mol Biol,2000,302(5):1023-1039.

[48]Jaegle M,Ghazvini M,Mandemakers W,et al.The POU proteins Brn-2 and Oct-6 share important functions in Schwann cell development[J].Genes Dev,2003,17(11):1380-1391.

[49]Scherer SS,Wang DY,Kuhn R,et al.Axons regulate Schwann cell expression of the POU transcription factor SCIP[J].J Neurosci,1994,14(4):1930-1942.

[50]Blanchard AD,Sinanan A,Parmantier E,et al.Oct-6(SCIP/Tst-1)is expressed in Schwann cell precursors,embryonic Schwann cells,and postnatal myelinating Schwann cells:Comparison with Oct-1,Krox-20,and Pax-3[J].J Neurosci Res,1996,46(5):630-640.

[51]Ghislain J,Desmarquet-Trin-Dinh C,Jaegle M,et al.Characterization of cisacting sequences reveals a biphasic,axon-dependent regulation of Krox20 during Schwann cell development[J].Development,2002,129(1):155-166.

[52]Monuki ES,Kuhn R,Lemke G.Repression of the myelin P0 gene by the POU transcription factor SCIP[J].Mech Dev,1993,42(1-2):15-32.

[53]Notterpek L,Snipes GJ,Shooter EM.Temporal expression pattern of peripheral myelin protein 22 during in vivo and in vitro myelination[J].Glia,1999,25(4):358-369.

[54]Wunderlich MT,Wallesch CW,Goertler M.Release of neurobiochemical markers of brain damage is related to the neurovascular status on admission and the site of arterial occlusion in acute ischemic stroke[J].J Neurol Sci,2004,227(1):49-53.

[55]Lamers KJ,Vos P,Verbeek MM,et al.Protein S-100B,neuronspecific enolase(NSE),myelin basic protein(MBP)and glial fibrillary acidic protein fGFA P1in eerebrospinal fluid(CSF)and blood of neurological patients[J].Brain Res Bull,2003,61(3):261-264.

[56]Harauz G,Ladizhansky V,Boggs JM.Structural polymorphism and multifunctionality of myelin basic protein[J].Biochemistry,2009,48(34):8094-8104.

[57]Taveggia C,Pizzagalli A,Fagiani E,et al.Characterization of a Schwann cell enhancer in the myelin basic protein gene[J].Neurochem,2004,91(4):813-824.

[58]Ishaque A,Roomi MW,Szymanska I,et al.The PO glycoprotein of peripheral nerve myelin[J].Can J Biochem,1980,58(10):913-921.

[59]Turner BJ,Ackerley S,Davies KE,et al.Dismutase-competent SOD1 mutant accumulation in myelinating Schwann cells is not detrimental to normal or transgenic ALS model mice[J].Hum Mol Genet,2010,19(5):815-824.

[60]Liu H,Kim Y,Chattopadhyay S,et al.Matrix metalloproteinase inhibition enhances the rate of nerve regeneration in vivo by promoting dedifferentiation and mitosis of supporting schwann cells[J].J Neuropathol Exp Neurol,2010,69(4):386-395.

[61]D'Urso D,Brophy PJ,Staugaitis SM,et al.Protein zero of peripheral nerve myelin:biosynthesis,membrane insertion,and evidence for homotypic interaction[J].Neuron,1990,4(3):449-460.

[62]Lee YC,Chang MH,Lin KP.Charcot-Marie-Tooth disease[J].Acta Neurol Taiwan,2008,17(3):203-213.

[63]Kochanski A,Drac H,Kabzińska D,et al.A novel MPZ gene mutation in congenital neuropathy with hypomyelination[J].Neurology,2004,62(11):2122-2123.

[64]Auer-Grumbach M,Strasser-Fuchs S,Wagner K,et al.Roussy-Lévy syndrome is a phenotypic variant of Charcot-Marie-Tooth syndrome IA associated with a duplication on chromosome 17p11.2[J].J Neurol Sci,1998,154(1):72-75.

[65]Martini R,Schachner M.Molecular bases of myelin formation as revealed by investigations on mice deficient in glial cell surface molecules[J].Glia,1997,19(4):298-310.

[66]Baechner D,Liehr T,Hameister H,et al.Widespread expression of the peripheral myelin protein-22 gene(PMP22)in neural and non-neural tissues during murine development[J].J Neurosei Res,1995,42(6):733-741.

[67]Chies R,Nobbio L,Edomi P,et al.Alterations in the Arf6-regulated plasma membrane endosomal recycling pathway in cells overexpressing the tetraspan protein Gas3/PMP22[J].J Cell Sci,2003,116(Pt 6):987-999.

[68]Ryan MC,Shooter EM,Notterpek L.Aggresome formation in neuropathy models based on peripheral myelin protein 22 mutations[J].Neurobiol Dis,2002,10(2):109-118.

[69]Pareek S,Notterpek L,Snipes GJ,et al.Neurons promote the translocation of peripheral myelin protein 22 into myelin[J].J Neurosci,1997,17(20):7754-7762.

[70]Gabriel JM,Erne B,Pareyson D,et al.Gene dosage effects in hereditary peripheral neuropathy.Expression of peripheral myelin protein 22 in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A and hereditary neuropathy with liability to pressure palsies nerve biopsies[J].Neurology,1997,49(6):1635-1640.

[71]Marcus J,Dupree JL,Popko B.Myelin-associated glycoprotein and myelin galactolipids stabilize developing axo-glial interactions[J].J Cell Biol,2002,156(3):567-577.

[72]Wong EV,David S,Jacob MH,et al.Inactivation of myelin-as sociated glycoprotein enhances optic nerve regeneration[J].J Neurosci,2003,23(8):3112-3117.

[73]Domeniconi M,Filbin MT.Overcoming inhibitors in myelin to promote axonal regeneration[J].J Neurol Sci,2005,233(1-2):43-47.

[74]Kawasaki T,Nishio T,Kawaguchi S,et al.Spatiotemporal distribulion of GAP-43 in the developing rat spinal cord:a histological and quantitative immunofluorescenee study[J].Neurosci Res,2001,39(3):347-358.

[75]Davies SJ,Fitch MT,Memberg SP,et al.Regeneration of adult axon in white mailer tracts of the central nervous system[J].Nature,1997,390(6661):680-683.

[76]Frey D,Laux T,Xu L,et al.Shared and unique roles of GAP23 and GAP43 in actin regulation,neurite outgrowth,and anatomical plasticity[J].J Cell Biol,2000,149(7):1443-1453.

[77]Verhaagen J,Oesteicher AB,Edwards PM,et al.Light-and electron-microscopical study of phosphoprotein B-50 following denervation and reinnervation of the rat soleus muscle[J].J Neurosci,1988,8(5):1759-1766.

[78]许建,李起鸿.生长相关蛋白-43与周围神经损伤及再生[J].中华创伤杂志,1999,15(5):391-392.

Special Marker of Schwann Cell in Peripheral Nerve

LIU Zhangyin,SHEN Zunli.Department fo Plastic Surgery,Shanghai First People's Hospital of Shanghai Jiaotong University School of Medical,Shanghai 200080,China.

SHEN Zunli(E-mail:zunli_shen@yahoo.com.cn).

Schwann cell;Peripheral nerve injury;Special marker

Q786

B

1673－0364（2012）05－0292－06

10.3969/j.issn.1673-0364.2012.05.014

200080 上海市 上海交通大学附属第一人民医院整形科。

沈尊理（E-mail:zunli_shen@yahoo.com.cn）。

【Summary】After injury of peripheral nerve,the fibrin both in proximal and distal end will develop Wallerian degeneration.Schwann cell comes from nerve prickle cell and is seed cell of peripheral nerve.The repair of injury of peripheral nerve mainly focus on reconstruction of inner construction of nerve and improve regeneration of nervous fibrin.The evaluation of effects on nerve transfer is more important to recognize transferred Schwann cells by marking special marker.The more common special markers of Schwann cells were reviewed in this paper.Schawann cells transfer may lead to clinical application of peripheral nerve injury.

2012年8月28日；

2012年10月9日）