乳腺癌中HER-2和VEGF-c表达与淋巴结转移的关系

栾晓东 盖延红 慕强 王启堂 王炳高

人类表皮生长因子-2(HER-2)是一种原癌基因，在乳腺癌的生长、侵袭、转移中起着重要作用，是评估乳腺癌预后的一项重要指标。阳性者对激素及化疗不敏感，而分子靶向药物曲妥珠单抗(赫赛汀)有明显疗效。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)具有高度特异性，VEGF高表达的乳腺癌患者易转移复发，是诱导肿瘤血管生成的主要调节因子。VEGF-c是近年来发现的VEGF家族的新成员，特异的作用于淋巴管内皮细胞的生长因子，并与肿瘤细胞的区域淋巴结转移密切相关。研究抑制淋巴管的生成可作为抗肿瘤淋巴道转移治疗的一种有效方法。本文就乳腺癌HER-2、VEGF-c与淋巴结转移的相关性及HER-2与VEGF-c的相关性作一回顾性分析。报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2005至2007年在我院接受乳腺癌改良根治性手术乳腺癌78例患者的常规石蜡包埋标本，病理类型均为乳腺浸润性导管癌，均为女性;年龄36～73岁，平均年龄(55±10)岁。其中有淋巴结转移50例(有转移组)，无淋巴结转移28例(无转移组)。2组一般资料具有均衡性。

1.2 试剂与方法 应用免疫组织化学法，试剂盒由 ZYMED公司提供，设阴性对照。

1.3 结果判断 光学显微镜下以细胞膜、浆中存在粗细一致的棕黄色颗粒为阳性，其中HER-2阳性颗粒分布于胞膜，VEGF-c阳性颗粒分布于胞浆。阳性染色细胞＜25%为阴性，阳性染色细胞≥25%为阳性。细胞浆存在粗细一致的棕黄色颗粒为阳性，阳性染色细胞＜25%为阴性，阳性染色细胞≥25%为阳性。

1.4 统计学分析 应用SPSS 11.0统计软件，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺癌淋巴结转移与HER-2表达的关系 HER-2的表达在无转移组阳性率为39.3%，在有转移组阳性率为66.0%，2组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

表1 乳腺癌淋巴结转移与HER-2表达的关系 例(%)

2.2 乳腺癌淋巴结转移与VEGF-c表达的关系 VEGF-c的表达在无转移组阳性率为39.2%，在有转移组阳性率为70.0%，2组比较差异有统计学意义(P＜0.01)。见表2。

表2 乳腺癌淋巴结转移与VEGF-c表达的关系 例(%)

2.3 HER-2状态与VEGF-c表达的关系 VEGF-c的表达在HER-2阳性患者中阳性率为70.5%，在HER-2阴性患者中阳性率为44.1%，两者比较差异有统计学意义(P ＜0.05)。见表3。

表3HER-2状态与VEGF-c表达的关系 例(%)

3 讨论

HER-2(C-erbB-2)基因又称neu基因是乳腺癌中常见的基因标志物之一，编码一185KD有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，定位于17q21，该蛋白与表皮生长因子受体(EGFR)具有高度同源性，是上皮细胞生长因子受体(EGFR)家族中的重要成员之一。在乳腺癌组织中有不同程度的扩增和过表达［1］，在诊断，治疗及预后判定等方面具有重要的参考价值。免疫组化方法或荧光原位杂交技术都可用于肿瘤HER-2状态的首次评估。乳腺癌HER-2过度表达与腋窝淋巴结转移呈正相关［2，3］，本组显示乳腺癌中腋窝淋巴结转移组阳性表达率(68.0%)明显高于非腋窝淋巴结转移组(35.7%)(P ＜0.01)，二者有显著性差异。有研究发现HER-2过表达的乳腺癌对很多化疗药物耐药，对内分泌治疗反应差［4］。

人VEGF-c基因位于染色体4q34上，编码产物为419个氨基酸残基的蛋白，分子量为46.9KDa。不少研究表明原发肿瘤组织中VEGF-c的高表达可促进肿瘤淋巴管生成，并且与肿瘤细胞向区域淋巴结转移密切相关。O-charoenrat等［5］研究表明VEGF-c诱导的淋巴管生成介导肿瘤细胞播散和区域淋巴结转移的形成。为了直接评价淋巴管生成对肿瘤转移的重要性，Cao等［6］的研究结果第一次表明乳腺癌中瘤内淋巴管生成的发生，并确认了VEGF-c可作为肿瘤淋巴管生成的一种潜在的增强因子，从而促进乳腺癌细胞向区域淋巴结和肺的转移性播散的增加。Witzenbichler等［7］的实验结果表明VEGF-c有利于肿瘤细胞经淋巴管的转移性播散。虽然VEGF-c被认为是淋巴管生长因子，但Valtola等［8］研究表明 VEGF-c/VEGFR-3信号通路还与血管发生和造血有关。近年来，已有较多的有关成功采用抗VEGF及其受体以抑制血管生成和肿瘤生长研究的报道［9］。原发癌组织中VEGF-c的表达与区域淋巴结转移显著相关［10］。本实验研究显示，VEGF-c蛋白在乳腺癌中的阳性表达，腋窝淋巴结转移组阳性表达率(70.0%)明显高于非腋窝淋巴结转移组(39.2%)(P ＜0.01)。

目前认为肿瘤的发生发展是多基因协同作用的过程。在乳腺癌发生、发展、浸润、转移的过程中HER-2、VEGF-c有协同作用，两者有一定的内在联系，本研究显示两者呈正相关，Yamad等［11］研究发现HER-2在细胞过表达则会引起VEGF-c水平的明显升高，提示在乳腺癌细胞上调VEGF-c表达的过程中，HER-2起着重要作用。Yamad等［11］提出在人乳腺癌细胞存在着这样一种上调VEGF-c表达的机制:HER-2的配体HRG-β1经由P38-MAPK信号通路并且是细胞核因子KB(NF-KB)依赖刺激 VEGF-c的上调。HER-2、NF-KB及 VEGF-c及其受体VEGFR-3之间可能存在着一条促进乳腺癌淋巴道转移的通路，即:HER-2→ NF-KB→ VEGF-c→ VEGFR-3→淋巴管生成→ 淋巴道转移。HRG-β1的这种刺激作用能被HER-2的抗体Herceptin(赫赛汀)有效地抑制。其机制有待于进一步探讨。在临床病理工作中开展乳腺癌HER-2，VEGF-c的检测对指导临床治疗，预测患者预后有十分重要的意义。

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6 Cao Y，Linden P，Farnebo J，et al.Vascular endothelial growth factor C induces angiogenesis in vivo.Proc Natl Acad Sci USA，1998，95:14389-14394.

7 Witzenbichler B，Asahara T，Murohara T，et al.Vascular endothelial growth factor-C(VEGF-C/VEGFR-2)promotes angiogenesis in the setting of tissue is chemia DI.American Journal of Pathology，1998，153:381-394.

8 Valtola R，Salven P，Heikkila P，et al.VEGFR-3 and Its Ligand VEGF-C Are Associated with Angiogenesis in Bresat Cancer DI.American Journal of Pathology，1999，154:1381-1390.

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10 Toi M，Bando H，Ogawa T，et al.Significance of vascular endothelial growth factor(VEGF)/soluble VEGF receptorl relationship in breast cancer.Int J Caner，2002，9:14-18.

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