三阴型乳腺癌159例临床病理特征分析

李春艳 张 晟 刘 艳 张 瑾

乳腺癌是一类高度异质性的恶性肿瘤，临床上发现组织学类型和病理分期相同的患者,在临床表现、治疗反应性和预后等方面有相当大的差异,其原因在于乳腺癌存在不同的分子分型[1]。三阴型乳腺癌(triple negative breast carcinoma,TNBC)是指ER、PR、HER-2 免疫组化标记均为阴性的乳腺癌。TN乳腺癌临床上尚无特异的靶向治疗且预后最差。为加深对三阴型乳腺癌生物学特征的认识，我们分析三阴型乳腺癌的临床病理特征及预后，从而为临床治疗提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料

连续选取2003年3月～2003年11月我院乳腺中心手术切除并经病理检查证实的原发性女性乳腺癌747例。收集其临床病理资料，包括年龄、肿瘤大小、肿瘤分期、淋巴结状态、组织学分级、病理类型，并建立临床资料数据库。所有患者均接受改良根治术或根治术，术后给予辅助化疗，阳性淋巴结多于3枚的患者给予放疗，ER/PR阳性的患者给予三苯氧胺治疗，口服5年。

1.2 方法

肿瘤标本经石蜡包埋，4 μm厚切片，采用SP法对ER、PR、Her-2蛋白表达进行检测。免疫组织化学试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司，一抗稀释浓度分别为：ER 1∶100，PR 1∶75，Her-2 1∶100。结果判定标准：ER、PR蛋白表达检测中，≥15%癌细胞核棕黄色着色为阳性表达；Her-2蛋白表达检测中，≥10%细胞膜棕黄色着色为阳性表达。用已知阳性的乳腺癌组织切片做阳性对照，以PBS代替一抗做阴性对照。

根据ER、PR、Her-2免疫组织化学表达情况，将747例乳腺癌分为2组，一组为ER、PR、Her-2蛋白表达均为阴性的三阴型(Triple-Negative)乳腺癌，另一组为非三阴型乳腺癌。

1.3 随访

将手术治疗作为随访起始时间，以复发和转移为终止事件，所有病例均随访39个月。

1.4 统计学方法

采用SPSS 11软件进行统计学处理，比较用χ2检验。检验标准为P<0.05。

2 结果

2.1 2组乳腺癌ER、PR、Her-2表达

乳腺癌ER、PR、Her-2蛋白的表达情况见表1。本组747例患者中，159例为三阴型乳腺癌，占21.3%；588例为非三阴型乳腺癌，占78.7%。

表1 ER、PR、Her-2蛋白表达的情况 (例，%)

2.2 2组乳腺癌临床病理特征比较

三阴型组患者平均年龄为51.6岁，肿瘤平均直径为3.7 cm，非三阴型组患者平均为52.0岁，肿瘤平均直径为3.5 cm。2组乳腺癌在组织学分级上差异有统计学意义(P<0.05)，三阴型组中组织学Ⅲ级所占比例高于非三阴型组中的Ⅲ级乳腺癌。在其他临床病理特征的比较中，2组乳腺癌差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 2组乳腺癌复发转移率

随访39个月，三阴型组复发转移9例(5.7%)，非三阴型组21例(3.6%)。三阴型乳腺癌复发转移率高于非三阴型乳腺癌,但无统计学差异(P=0.236,P>0.05)。

3 讨论

2002年美国斯坦福大学Perou和Sorlie等[2]通过cDNA微阵列技术乳腺癌基因表达特征，将其分为5

表2 非三阴型乳腺癌和三阴型乳腺癌临床病理特征比较 (例，%)

个亚型：导管A型，导管B型，HER2过表达型，基底细胞样型(basal-like phenotype,BP)和正常乳腺样型，其治疗方法和预后明显不同[3]。Nielsen等[4]认为PR、Her-2阴性表达以及EGFR或CK5/6阳性表达的乳腺癌为Basal-like亚型，特异性100%，灵敏度76%。同时，Nielsen等还将三阴性(triple negative,TN)作为BP乳腺癌的主要特征，因其免疫组化检测不表达ER,PR和HER-2。文献报道约85%的TN乳腺癌是BP型的[5]，可通过三阴型乳腺癌研究basal-like亚型[6]。临床上更为简便实用的方法是利用免疫组化方法检测ER,PR和HER-2这3种常用的标志物，将乳腺癌分为3个亚型：导管型，为激素受体表达肿瘤，预后良好；HER-2型，激素受体阳性但HER-2基因表达肿瘤，尽管这种类型预后通常较差，但针对HER-2阳性患者的曲妥珠单抗治疗能明显改善其预后；BP型，缺少激素受体和HER-2基因表达，即TN乳腺癌，预后最为不好[7]。

TN乳腺癌占全部乳腺癌的10%～17%，韩国报道为14.7%[8]，日本为15%[9]，与西方国家的比例近似,中山大学肿瘤研究表明其比例达23.8%。这种差异是由遗传因素还是环境因素引起的，或是与两者均有关，目前尚不清楚。文献报道[5]1601例病例中TN乳腺癌与非TN乳腺癌相比，平均年龄较小，肿瘤平均直径较大，淋巴结阳性率、组织学Ⅲ级比例较高，但与肿瘤直径和淋巴结状态不相关。本研究中TN乳腺癌占全部乳腺癌的21.3%，平均年龄为51.6岁，TN乳腺癌组织学Ⅲ级比例高于非TN乳腺癌组(P<0.05)，但其他临床病理特征在2组中无统计学差异。

TN乳腺癌以侵袭性的临床表现为特征，与其他类型相比，有着较差的总生存率和无病生存率，腋窝淋巴结转移率低，但肺转移的发生较早，和骨转移相比，内脏转移率高，局部复发率高，复发风险多发生在治疗后1～3年，多数患者在5年内死亡[6]。我国的相关报道亦有类似结果。本研究中，随访39个月，三阴型乳腺癌复发转移率高于非三阴型乳腺癌。由于病例数有限和随访时间不足，三阴型乳腺癌的复发转移特征仍需继续研究。

[1] 张英军，吴君心，侯如蓉，等.乳腺癌的分子分型〔J〕.实用癌症杂志,2012，27(1)：98.

[2] Perou CM,Sorlie T,Eisen MB,et al.Molecular portraits of humanbreast tumours〔J〕.Nature,2000,406(6797):747.

[3] Sorie T,Perou CM,Tibshirani R,et al.Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA,2001,98(69):10869.

[4] Nielsen TO,Hsu FD,Jensen K,et al.Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma〔J〕.Clin Cancer Res，2004,10(16):5367.

[5] Livasy CA,Karaca G,Nanda R,et al.Phenotypic evaluation of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma〔J〕.Mod Pathol,2006,19(2):264.

[6] Dent R,Trudeau M,Pritchard KI,et al.Triple-negative bre-ast cancer:clinical features and patterns of recurrence〔J〕.Clin Cancer Res,2007,13(15):4429.

[7] Sorlie T.Molecular portraints of breast cancer:Tumor subtypes as distinct disease entities〔J〕.Eur J Cancer,2004,40(18):2667.

[8] Kim M J,Ro JY,Ahn SH,et al.Clinicopathologic significance of the basal-like subtype of breast cancer:A comparison with hormone receptor and Her2/neu-over-expressing phenotypes〔J〕.Hum Pathol,2006,37(9):1217.

[9] Sara M,Bando Y,Takahashi M,et al.Screening for basal marker expression is necessary for decision of therapeutic strategy for triple-negative breast cancer〔J〕.J Surg Oncol,2008,97(1):30.