三阴型乳腺癌中医体质分布的Meta分析∗

顾笑颜，林昭伶，钟 悦，黄 梅

1 广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405； 2 广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405

乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年往上升的趋势，位居全世界女性恶性肿瘤发病率的第一位［1］。以雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体2和增殖细胞核抗原Ki-67为依据可将乳腺癌分为Luminal A型、Luminal B型、Her-2阳性型和三阴型。4种分子分型的乳腺癌在临床特征、治疗及预后上有明显的差异，这为乳腺癌个体化治疗提供了重要参考，尤其是三阴型乳腺癌，具有侵袭性高，复发转移率高，治疗手段少，预后差的特点。

中医体质差异是多基因表达水平的外在特征反应［2］。因此，某种偏颇体质的形成反应了基因序列（先天）或表观遗传信息（后天）出现异常，是疾病发生的关键［3］。自《中医体质分类与判定》标准发布以来，全国出现了一系列关于中医体质类型和三阴型乳腺癌关系的研究，试图从调节中医体质类型入手改善三阴型乳腺癌患者的预后。但目前相关研究样本量小、结论已有研究的系统回顾和评价，因此，本文通过Meta分析总结了三阴型乳腺癌的中医体质分布规律，以期能为三阴型乳腺癌的中医防治提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源通过计算机检索中国知网、重庆维普中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献服务系统、PubMed数据库和Embase数据库。检索时间范围均为2011年3月至2020年2月。

1.2 检索策略在4个中文数据库中，均采用在标题中检索“乳腺癌”和“中医体质”，并在摘要或全文中检索“三阴”或“分子分型”。具体检索策略如下：中国知网数据库：（TI='乳腺癌'AND TI='中医体质'）AND（FT='三阴'OR FT='分子分型'）。维普数据库：T=（乳腺癌AND中医体质）AND U=（三阴OR分子分型）。万方数据库：（题名：乳腺癌*题名：中医体质）*（摘要：三阴+摘要：分子分型）。中国生物医学文献服务系统：（“三阴”［摘要］OR“分子分型”［摘要］）AND（“乳腺癌”［标题］AND“中医体质”［标题］）。在2个英文数据库的具体检索策略如下：Pubmed数据库：（（breast cancer［Title/Abstract］）AND（constitution［Title/Abstract］））AND（TCM）。Embase数据库：（′breast cancer′：ti OR′breast tumor′：ti）AND body constitution：ab，ti AND（′TCM′：ab OR′traditional chinese medicine′：ab）。

1.3 纳入标准纳入：1）所有研究三阴型乳腺癌与中医体质类型相关性的临床研究文献（包括横断面研究、病例对照研究和队列研究），不限定文献的语种和发表形式；2）纳入文献的研究对象为三阴型乳腺癌患者，诊断标准为病理检查结果；3）纳入研究的文献需采用《中医体质分类与判定》［4］为中医体质测量工具；4）研究结果报告了三阴型乳腺癌患者各中医体质类型的人数。

1.4 排除标准排除：1）研究对象为乳腺癌患者，分子分型未在结果中分开报告，导致无法区分三阴型乳腺癌患者中各中医体质的人数；2）纳入的研究对象可能合并有影响其中医体质类型的其他各系统严重疾病；3）以同一样本人群为研究对象重复发表的文献，或者样本人群有重叠的文献，选择资料最全、质量评分最高或者样本量最大的一篇纳入。

1.5 文献筛选对研究查重后，由两名研究生独立进行文献筛选。对标题和摘要进行阅读，剔除明显与本研究无关的文献。对于潜在可能符合纳入标准的文献，进行全文浏览。根据纳入标准和排除标准，确定最终纳入的文献。如果两名研究生产生分歧，结论不一致时，由通讯作者作出判断，最终决定是否纳入。

1.6 资料筛选与提取制定资料提取表格，提取的内容包括文献题录、文献发表年份、研究设计类型、研究的时间和地区、各中医体质类型在三阴型乳腺癌中所占的人数、文献质量评分等。

1.7 质量评价对于横断面研究的方法学质量评估，采用美国卫生保健质量和研究机构（agency for healthcare research and quality，AHRQ）推荐的评价标准［5］进行，满分为11分，其中0～3分为低质量文献，4～7分为中等质量文献，8～11分为高质量文献。

1.8 统计学方法采用STATA 13.0软件对数据进行Meta分析，计算不同体质类型在三阴型乳腺癌患者中的比例及其95%可信区间（95% confidence interval，95%CI），并绘制森林图。采用漏斗图检验潜在的发表偏倚。采用I²检验分析纳入的临床研究的异质性，如果I²＞50%或P＜0.1，认为结果异质性较大，采用随机效应模型；如果I²≤50%且P≥0.1，则认为结果异质性较小，采用固定效应模型。由于最终纳入文献数量为9篇，纳入文献少于10篇，故不进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果共检索到文献50篇。根据纳入、排除标准对所得文献进行逐层筛选，最终纳入文献9篇［6-14］。9篇均为中文文献，均为横断面研究，研究均在我国进行。9项研究的总样本量为582例，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入文献研究的基本特征与质量评分

2.2 三阴型乳腺癌患者的中医体质分布规律9项研究［6-14］的Meta分析结果显示：9种中医体质类型在三阴型乳腺癌患者中的分布，比例最高的4种为气郁质、气虚质、血瘀质和阳虚质，将其Meta分析的结果以森林图的形式进行展示。其余5种中医体质类型在三阴型乳腺癌中所占的比例较小，Meta分析的结果以表格的形式进行描述。

2.2.1 气郁质9项研究报告气郁质在三阴型乳腺癌中的比例。异质性检验的结果显示：I²=74.94%＞50%，P＜0.1，所以采用随机效应模型，结果显示：气郁质在三阴型乳腺癌患者中的比例为20%［95%CI［13%，27%］，Q=31.92，P＜0.01］。见图1。

图1 三阴型乳腺癌患者中气郁质比例的Meta分析

2.2.2 气虚质9项研究报告气虚质在三阴型乳腺癌中的比例。异质性检验的结果显示：I²=45.43%＜50%，P＜0.1，所以采用随机效应模型，结果显示：气虚质在三阴型乳腺癌患者中的比例为18%［95%CI［14%，23%］，Q=14.66，P＜0.01］。见图2。

图2 三阴型乳腺癌患者中气虚质比例的Meta分析

2.2.3 血瘀质9项研究报告血瘀质在三阴型乳腺癌中的比例。异质性检验的结果显示：I²=66.29%＞50%，P＜0.1，所以采用随机效应模型，结果显示：血瘀质在三阴型乳腺癌患者中的比例为14%（95%CI［9%，20%］，Q=23.73，P＜0.01）。见图3。

图3 三阴型乳腺癌患者中血瘀质比例的Meta分析

2.2.4 阳虚质9项研究报告阳虚质在三阴型乳腺癌中的比例。异质性检验的结果显示：I²=87.27%＞50%，P＜0.1，所以采用随机效应模型，结果显示：阳虚质在三阴型乳腺癌患者中的比例为12%（95%CI［5%，21%］，Q=62.83，P＜0.01）。见图4。

图4 三阴型乳腺癌患者中阳虚质比例的Meta分析

2.2.5 其他比例较低的体质其他5种体质在三阴型乳腺癌患者中的比例不超过10%，按比例的高低，依次为阴虚质、痰湿质、湿热质、平和质、特禀质。见表2。

表2 三阴型乳腺癌患者中5种少见体质比例的Meta分析

2.2.6 漏斗图分析以气郁质为例，对纳入文献进行漏斗图分析，结果如图5所示。代表各文献的点全都分布于漏斗内，且漏斗图对称性尚可，表明 发表偏倚对Meta分析结果的影响较小。见图5。

图5 纳入研究发表偏倚的Meta分析漏斗图

3 讨论

基于9项横断面研究［4-12］的Meta分析发现：气郁质、气虚质、血瘀质和阳虚质这四种中医体质类型在三阴型乳腺癌患者中所占的比例较大，分别为20%（13%～27%）、18%（14%～23%）、14%（9%～20%）和12%（5%～21%），提示气郁质、气虚质、血瘀质和阳虚质是三阴型乳腺癌患者的主要体质类型，也提示这三种中医体质类型是导致三阴型乳腺癌患者发病的重要危险因素。

3.1 气郁质与三阴型乳腺癌Meta分析结果显示气郁质在三阴型乳腺癌患者中所占的比例最高，为20%（13%～27%）。这与部分学者的观点相似［7，14，15］。但也有部分学者认为气虚质、阳虚质等是三阴型乳腺癌患者的占比最大的中医体质类型［6，8-10］。

本研究认为，气郁质是乳腺癌发生发展的主要危险因素。古今医家多认为情志抑郁、肝郁气滞是乳腺癌发病的关键。女性以肝为先天，肝主疏泄，加之女性心思细腻，长期的忧思郁怒，情志不畅，导致气机郁滞，形成了以气郁为主要表现的气郁质。

因此，在三阴型乳腺癌中，应注意对气郁质患者进行调节和干预，以疏肝解郁为主，配合软坚散结、调畅情志等进行中医药防治［16］。但目前没有临床研究分析中医药干预气郁质乳腺癌患者的疗效。从其他疾病气郁质患者的中医药防治中可知，通过调节气郁体质可以取得一定临床疗效［17-18］。

3.2 气虚质和血瘀质与三阴型乳腺癌Meta分析结果提示，气虚质和血瘀质在三阴型乳腺癌患者中所占的比例较大，分别为18%（14%～23%）、14%（9%～20%），是继气郁质之后三阴型乳腺癌患者最常见的中医体质类型。这与目前多数研究者的研究结果相似［6-9，14］。本研究认为，气虚质和血瘀质是乳腺癌发生发展的重要危险因素，这与历代医家对乳腺癌病因病机、防治等的认识是基本一致的。气虚则无力推动血脉，血行不畅则滞涩而瘀。血瘀形成，新血难以化生，导致血虚。血虚则气不得血，气散而无统，从而加重气虚。由此可知，气虚和血瘀是乳腺癌发生、发展和转移的病理基础［19］。

因此，在三阴型乳腺癌中，应注意气虚质和血瘀质的调节和干预，以益气活血，化瘀散结为主，配合健脾补肾等中医疗法治疗［20-21］。

3.3 阳虚质与三阴型乳腺癌Meta分析结果提示阳虚质在三阴型乳腺癌中所占的比例为12%（5%～21%），是三阴型乳腺癌发生的重要内在因素之一。《黄帝内经》提出了“积之始生，得寒乃生，厥乃成积”和“阳化气，阴成形”的观点，说明肿瘤的发生与阳气虚衰有关。在偏颇体质人群中，阳虚质人群是最容易患肿瘤的［22］。阳虚是发病的重要病理机制，贯穿于乳腺癌病变的始终［23］。在阳虚的基础上，气滞、痰湿、血瘀等病理产物蕴结于内，导致气血阴阳失调，脏腑功能障碍，继而发病。以阳虚阴寒为主要特征的阳虚质在三阴型乳腺癌患者中也较常见。

所以，在治疗三阴型乳腺癌患者时中，应注重对阳虚质的调节和干预，可以温阳为主，配合益气、健脾散寒等进行中医药干预［24-25］。

3.4 平和质与三阴型乳腺癌平和质在三阴型乳腺癌患者中的占比较低，为3%（0%～9%）。中医体质学认为平和质是阴阳气血调和，脏腑功能良好的一种体质状态。因此，一般认为平和质是疾病发生的保护因素。但是在体质的形成的过程中，先天因素固然是很重要的，后天因素也同样起着不可或缺的重要作用。平和质的形成首先要有良好的先天遗传条件，其次，还要后天调养得当。因此，平和质人群亦可在外邪的作用下，影响机体的内在平衡，从而患病。这也可能是三阴型乳腺癌患者中少见平和质的原因。在平和质患者的治疗过程中，更应注意阻止体质的进一步变异，结合饮食、运动、情志等各方面调理，获得良好的预后。

综上所述，气郁质、气虚质、血瘀质和阳虚质是三阴型乳腺癌患者的主要体质类型，也是三阴型乳腺癌发病的重要危险因素，尤其以气郁质与三阴型乳腺癌的关系最为紧密。本研究的局限性在于由于原始研究提供的信息不足，无法对年龄、地域、治疗经过与体质类型的关系进行研究。另外，纳入研究数量较少，总样本量较少，纳入研究之间存在一定的异质性，可能增加了结论偏倚的风险。建议今后相关研究应注意加强数据报告的全面性，从而提供更高质量的结论。也期待开展更多相关临床研究，在以后的研究中可以继续收集文献，更好地总结三阴型乳腺癌患者的中医体质分布规律。